FDA concede aprovação acelerada para um novo medicamento destinado ao tratamento do Alzheimer, chamado Aduhelm (aducanumabe)

A Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos aprovou em 07 de junho o aducanumabe (Aduhelm), um medicamento que visa retardar o declínio clínico em pacientes com doença de Alzheimer¹, apesar das preocupações com a falta de evidências.

O tratamento – que custa US$ 56.000 (£ 40.000; € 46.000) por ano por paciente – foi aprovado através do processo de aprovação acelerada. Isso é usado quando há incertezas sobre a eficácia do medicamento, mas acredita-se que pode fornecer “benefício terapêutico significativo sobre os tratamentos existentes” para doenças graves ou fatais.

Como parte desta aprovação, o fabricante deve conduzir estudos pós-aprovação – conhecidos como ensaios confirmatórios de fase IV – para “verificar o benefício clínico previsto.” Se esses testes não verificarem o benefício previsto, a FDA pode retirar o medicamento do mercado.

Em uma atualização, divulgada em 08 de julho, a FDA especificou que o medicamento deve ser iniciado apenas em pacientes com comprometimento cognitivo² leve devido à doença de Alzheimer¹ ou estágio de demência³ leve da doença de Alzheimer¹. Anteriormente, A FDA não havia especificado quais pacientes eram elegíveis para o tratamento com aducanumabe. A atualização inclui um acréscimo à seção de "Indicações e Uso" da bula, para enfatizar os estágios da doença estudados nos ensaios clínicos⁴, e afirma que não há dados de segurança ou eficácia sobre o início do tratamento em estágios anteriores ou posteriores da doença do que os estudados.

O medicamento é o primeiro novo tratamento para Alzheimer⁵ em 18 anos e o primeiro a atacar o processo da doença. Mas alguns especialistas dizem que não há evidências suficientes para tratar os sintomas⁶ cognitivos⁷.

A droga é uma infusão intravenosa mensal destinada a retardar o declínio cognitivo² em pessoas com problemas leves de memória e pensamento.

O comitê consultivo da FDA, junto com um grupo de especialistas independente e vários especialistas proeminentes – incluindo alguns médicos de Alzheimer⁵ que trabalharam nos testes clínicos com aducanumabe – disse que as evidências levantaram dúvidas significativas sobre se a droga é eficaz. Eles também disseram que, mesmo que pudesse retardar o declínio cognitivo² em alguns pacientes, o benefício sugerido pelas evidências seria tão pequeno que não superaria o risco de edema⁸ ou hemorragia⁹ no cérebro¹⁰ que a droga causou nos testes.

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“Os dados incluídos na apresentação do requerente eram altamente complexos e deixaram incertezas residuais em relação ao benefício clínico”, escreveu a diretora do Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicamentos da FDA, Dra. Patrizia Cavazzoni, no site da agência.

Mas, disse ela, a agência decidiu aprovar o medicamento por meio de um programa denominado aprovação acelerada, que visa “fornecer acesso antecipado a terapias potencialmente valiosas para pacientes¹² com doenças graves, onde há uma necessidade não atendida e onde há uma expectativa de benefício clínico, apesar de alguma incerteza residual em relação a esse benefício.”

Os pesquisadores avaliaram a eficácia de Aduhelm em três estudos separados, representando um total de 3.482 pacientes. Os estudos consistiram em estudos duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo¹³ de variação de dose em pacientes com doença de Alzheimer¹. Os pacientes que receberam o tratamento tiveram redução significativa da placa¹⁴ beta amiloide, dependente da dose e do tempo, enquanto os pacientes no braço de controle dos estudos não tiveram redução da placa¹⁴ beta amiloide.

Esses resultados apoiam a aprovação acelerada do Aduhelm, que se baseia no desfecho substituto da redução da placa¹⁴ beta amiloide no cérebro¹⁰ – uma marca registrada da doença de Alzheimer¹. A placa¹⁴ beta amiloide foi quantificada usando imagens de tomografia por emissão de pósitrons (PET) para estimar os níveis cerebrais da placa¹⁴ beta amiloide em um composto de regiões do cérebro¹⁰ que se espera ser amplamente afetado pela patologia¹⁵ da doença de Alzheimer¹ em comparação com uma região do cérebro¹⁰ que se espera ser poupada de tal patologia¹⁵.

As informações de prescrição do Aduhelm incluem um aviso para anormalidades de imagem relacionadas à amiloide (ARIA), que mais comumente se apresentam como um inchaço¹⁶ temporário em áreas do cérebro¹⁰ que geralmente desaparece com o tempo e não causa sintomas⁶, embora algumas pessoas possam ter sintomas⁶ como dor de cabeça¹⁷, confusão, tontura¹⁸, alterações na visão¹⁹ ou náusea²⁰. Outro aviso para o Aduhelm é para o risco de reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema²¹ e urticária²². Os efeitos colaterais²³ mais comuns de Aduhelm foram ARIA, dor de cabeça¹⁷, queda, diarreia²⁴ e confusão / delírio²⁵ / estado mental alterado / desorientação.

Uma coisa em que os críticos e os defensores da aprovação concordam é que a droga reduz substancialmente os níveis de amiloide. Ainda assim, reduzir a amiloide não é a mesma coisa que desacelerar os sintomas⁶ da demência³. Ao longo de mais de duas décadas de ensaios clínicos⁴, muitos medicamentos redutores de amiloide não conseguiram tratar os sintomas⁶, uma história que, dizem alguns especialistas, tornou especialmente importante que os dados do aducanumabe sejam convincentes.

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“Embora os dados do Aduhelm sejam complicados com relação aos seus benefícios clínicos, a FDA determinou que há evidências substanciais de que o Aduhelm reduz as placas²⁶ de beta amiloide no cérebro¹⁰ e que a redução nessas placas²⁶ é razoavelmente provável de prever benefícios importantes para os pacientes”, Dra. Patrizia Cavazzoni, da FDA, escreveu no site da agência.

O ponto crucial da controvérsia sobre a droga envolveu dois estudos de Fase 3 com resultados que se contradiziam: um sugeriu que a droga diminuiu ligeiramente o declínio cognitivo², enquanto o outro estudo não mostrou nenhum benefício. Os ensaios foram interrompidos precocemente por um comitê de monitoramento de dados que descobriu que a droga não parecia estar mostrando qualquer benefício. Consequentemente, mais de um terço dos participantes nesses testes nunca foram capazes de concluí-los.

Mais tarde, a Biogen, empresa desenvolvedora do medicamento, disse que havia analisado dados adicionais e concluído que em um dos testes uma dose alta poderia atrasar o declínio cognitivo² em 22 por cento ou cerca de quatro meses em 18 meses. Na medição primária do ensaio, a dose alta pareceu diminuir lentamente em 0,39 em uma escala de 18 pontos de avaliação de memória, habilidades de resolução de problemas e função. Uma dose mais baixa naquele estudo e doses altas e baixas no outro não mostraram benefícios estatisticamente significativos em relação ao placebo¹³.

O Dr. Stephen Salloway, que recebeu honorários de pesquisa e consultoria da Biogen, mas não foi pago por ser o investigador principal em um local de estudo do aducanumabe, disse que embora entendesse as preocupações sobre os dados, “a totalidade das evidências favorece a aprovação, e a aprovação da FDA abrirá a porta para uma nova era de tratamentos para a doença de Alzheimer¹, sobre a qual podemos construir.”

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Fontes:
U.S. Food and Drug Administration, publicação em 07 de junho de 2021.
The New York Times, notícia publicada em 07 de junho de 2021.
The BMJ, notícia publicada em 08 de junho de 2021.