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Ensaios de Fase III apontam sucesso da adição de imunoterapia ao tratamento do câncer de endométrio avançado

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A imunoterapia combinada com a quimioterapia1 padrão melhorou significativamente a sobrevida2 livre de progressão (SLP) em pacientes com câncer3 de endométrio4 avançado ou recorrente, de acordo com os resultados de dois estudos randomizados de fase III apresentados na reunião anual da Society of Gynecologic Oncology (SGO).

No estudo NRG-GY018, as taxas de SLP foram estimadas em 74% com a adição de pembrolizumabe (Keytruda) ao paclitaxel mais carboplatina e 38% com placebo5 em 12 meses entre pacientes com doença com deficiência no reparo de mal pareamento (dMMR) do DNA, relatou Ramez N. Eskander, MD, da University of California San Diego.

Entre as pacientes com doença proficiente no reparo de mal pareamento (pMMR), a SLP mediana foi de 13,1 meses no grupo pembrolizumabe e 8,7 meses no grupo placebo5.

No estudo RUBY, a SLP estimada em 24 meses foi de 61,4% com a adição de dostarlimabe (Jemperli) ao paclitaxel-carboplatina em comparação com 15,7% com placebo5 em pacientes com tumores com dMMR e instabilidade de microssatélites alta (MSI-H), relatou Mansoor R. Mirza, MD, do Copenhagen University Hospital, na Dinamarca.

Na população geral, a taxa de SLP foi de 36,1% no grupo dostarlimabe e 18,1% no grupo placebo5, enquanto as taxas de sobrevida2 geral em 24 meses foram de 71,3% e 56,0%, respectivamente.

Ambos os estudos também foram publicados no The New England Journal of Medicine.

Saiba mais sobre "O que é o câncer3" e "Como é o câncer3 de endométrio4".

Considerando que o câncer3 endometrial é uma das poucas doenças malignas para as quais as taxas de mortalidade6 realmente aumentaram nos últimos 40 anos, a debatedora da SGO Rebecca Arend, MD, da Universidade do Alabama em Birmingham, chamou os resultados do estudo de “inovadores”, acrescentando que ambos os estudos “marcaram um gol de placa” ao confirmar a hipótese de que a adição de quimioterapia1 poderia melhorar a resposta aos inibidores de checkpoint.

“Para aqueles de nós que fazem pesquisa, seja no laboratório ou na clínica, todos sonham em fazer parte de algo que realmente mude o atendimento clínico”, disse ela, observando que os investigadores devem ser particularmente elogiados por conduzir com sucesso os testes durante uma pandemia7 e por incluir um grande número de pacientes tradicionalmente sub-representados. “É uma grande vitória para as pacientes.”

Bhavana Pothuri, MD, do NYU Langone Perlmutter Cancer3 Center na cidade de Nova York, que esteve envolvida em ambos os estudos, disse que os resultados “mudarão o paradigma de tratamento na linha de frente do tratamento do câncer3 de endométrio”.

Ela observou que o estudo NRG-GY018 “acrescenta valor significativo” à eficácia do pembrolizumabe em pacientes com câncer3 de endométrio4 pMMR e chamou a taxa de risco de 0,54 de “realmente impressionante”.

“O mais empolgante, considerando esses dois estudos juntos, é que o panorama do tratamento mudará para incorporar a imunoterapia ao tratamento de todas as pacientes com câncer3 de endométrio4, independentemente do status do biomarcador”, acrescentou ela.

Pembrolizumabe mais quimioterapia1 no câncer3 de endométrio4 avançado

A quimioterapia1 padrão de primeira linha para câncer3 de endométrio4 é paclitaxel mais carboplatina. O benefício de adicionar pembrolizumabe à quimioterapia1 ainda não está claro.

Neste estudo duplo-cego8, controlado por placebo5, randomizado9, de fase 3, designou-se 816 pacientes com doença mensurável (estágio III ou IVA) ou estágio IVB ou câncer3 de endométrio4 recorrente em uma proporção de 1:1 para receber pembrolizumabe ou placebo5 junto com a terapia combinada10 de paclitaxel mais carboplatina.

A administração de pembrolizumabe ou placebo5 foi planejada em 6 ciclos a cada 3 semanas, seguidos de até 14 ciclos de manutenção a cada 6 semanas. As pacientes foram estratificadas em duas coortes de acordo com o fato de apresentarem doença deficiente no reparo de mal pareamento (dMMR) ou proficiente no reparo de mal pareamento (pMMR).

A quimioterapia1 adjuvante anterior foi permitida se o intervalo sem tratamento fosse de pelo menos 12 meses. O desfecho primário foi a sobrevida2 livre de progressão nas duas coortes. As análises provisórias foram programadas para serem iniciadas após a ocorrência de pelo menos 84 eventos de morte ou progressão na coorte11 dMMR e de pelo menos 196 eventos na coorte11 pMMR.

Na análise de 12 meses, as estimativas de Kaplan-Meier de sobrevida2 livre de progressão na coorte11 dMMR foram de 74% no grupo pembrolizumabe e 38% no grupo placebo5 (razão de risco para progressão ou morte, 0,30; intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,19 a 0,48; P <0,001), uma diferença de 70% no risco relativo.

Na coorte11 pMMR, a sobrevida2 livre de progressão mediana foi de 13,1 meses com pembrolizumabe e 8,7 meses com placebo5 (razão de risco, 0,54; IC 95%, 0,41 a 0,71; P <0,001). Os eventos adversos foram os esperados para pembrolizumabe e quimioterapia1 combinada.

O estudo concluiu que, em pacientes com câncer3 de endométrio4 avançado ou recorrente, a adição de pembrolizumabe à quimioterapia1 padrão resultou em sobrevida2 livre de progressão significativamente mais longa do que apenas com quimioterapia1.

Dostarlimabe para câncer3 de endométrio4 primário avançado ou recorrente

O dostarlimabe é um inibidor do checkpoint imunológico que tem como alvo o receptor de morte celular programada 1. A combinação de quimioterapia1 e imunoterapia pode ter efeitos sinérgicos no tratamento do câncer3 de endométrio4.

Foi conduzido um estudo de fase 3, global, duplo-cego, randomizado9 e controlado por placebo5. Pacientes elegíveis com câncer3 de endométrio4 primário avançado estágio III ou IV ou primeiro câncer3 de endométrio4 recorrente foram designados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para receber dostarlimabe (500 mg) ou placebo5, mais carboplatina (área sob a curva de concentração-tempo, 5 mg por mililitro por minuto) e paclitaxel (175 mg por metro quadrado de superfície corporal), a cada 3 semanas (seis ciclos), seguido de dostarlimabe (1.000 mg) ou placebo5 a cada 6 semanas por até 3 anos.

Os desfechos primários foram a sobrevida2 livre de progressão conforme avaliada pelo investigador de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1, e a sobrevida2 global. A segurança também foi avaliada.

Das 494 pacientes que foram randomizadas, 118 (23,9%) tinham tumores deficientes no reparo de mal pareamento (dMMR), instabilidade de microssatélites alta (MSI-H). Na população dMMR–MSI-H, a sobrevida2 livre de progressão estimada em 24 meses foi de 61,4% (intervalo de confiança [IC] de 95%, 46,3 a 73,4) no grupo dostarlimabe e 15,7% (IC 95%, 7,2 a 27,0) no grupo placebo5 (taxa de risco para progressão ou morte, 0,28; IC 95%, 0,16 a 0,50; P <0,001).

Na população geral, a sobrevida2 livre de progressão em 24 meses foi de 36,1% (IC 95%, 29,3 a 42,9) no grupo dostarlimabe e 18,1% (IC 95%, 13,0 a 23,9) no grupo placebo5 (taxa de risco, 0,64; IC 95%, 0,51 a 0,80; P <0,001).

A sobrevida2 geral em 24 meses foi de 71,3% (IC 95%, 64,5 a 77,1) com dostarlimabe e 56,0% (IC 95%, 48,9 a 62,5) com placebo5 (taxa de risco para morte, 0,64; IC 95%, 0,46 a 0,87).

Os eventos adversos mais comuns que ocorreram ou pioraram durante o tratamento foram náusea12 (53,9% das pacientes no grupo dostarlimabe e 45,9% no grupo placebo5), alopécia13 (53,5% e 50,0%) e fadiga14 (51,9% e 54,5 %). Eventos adversos graves e severos foram mais frequentes no grupo dostarlimabe do que no grupo placebo5.

O estudo concluiu que o dostarlimabe mais carboplatina-paclitaxel aumentou significativamente a sobrevida2 livre de progressão entre pacientes com câncer3 de endométrio4 primário avançado ou recorrente, com um benefício substancial na população dMMR–MSI-H.

Leia sobre "Imunoterapia" e "Quimioterapia1".

 

Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 27 de março de 2023.
The New England Journal of Medicine, publicação em 27 de março de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 28 de março de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2023. Ensaios de Fase III apontam sucesso da adição de imunoterapia ao tratamento do câncer de endométrio avançado. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1436445/ensaios-de-fase-iii-apontam-sucesso-da-adicao-de-imunoterapia-ao-tratamento-do-cancer-de-endometrio-avancado.htm>. Acesso em: 2 out. 2023.

Complementos

1 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.
2 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
3 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
4 Endométrio: Membrana mucosa que reveste a cavidade uterina (responsável hormonalmente) durante o CICLO MENSTRUAL e GRAVIDEZ. O endométrio sofre transformações cíclicas que caracterizam a MENSTRUAÇÃO. Após FERTILIZAÇÃO bem sucedida, serve para sustentar o desenvolvimento do embrião.
5 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
6 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
7 Pandemia: É uma epidemia de doença infecciosa que se espalha por um ou mais continentes ou por todo o mundo, causando inúmeras mortes. De acordo com a Organização Mundial da Saúde, a pandemia pode se iniciar com o aparecimento de uma nova doença na população, quando o agente infecta os humanos, causando doença séria ou quando o agente dissemina facilmente e sustentavelmente entre humanos. Epidemia global.
8 Estudo duplo-cego: Denominamos um estudo clínico “duplo cego” quando tanto voluntários quanto pesquisadores desconhecem a qual grupo de tratamento do estudo os voluntários foram designados. Denominamos um estudo clínico de “simples cego” quando apenas os voluntários desconhecem o grupo ao qual pertencem no estudo.
9 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
10 Terapia combinada: Uso de medicações diferentes ao mesmo tempo (agentes hipoglicemiantes orais ou um agente hipoglicemiante oral e insulina, por exemplo) para administrar os níveis de glicose sangüínea em pessoas com diabetes tipo 2.
11 Coorte: Grupo de indivíduos que têm algo em comum ao serem reunidos e que são observados por um determinado período de tempo para que se possa avaliar o que ocorre com eles. É importante que todos os indivíduos sejam observados por todo o período de seguimento, já que informações de uma coorte incompleta podem distorcer o verdadeiro estado das coisas. Por outro lado, o período de tempo em que os indivíduos serão observados deve ser significativo na história natural da doença em questão, para que haja tempo suficiente do risco se manifestar.
12 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
13 Alopécia: Redução parcial ou total de pêlos ou cabelos em uma determinada área de pele. Ela apresenta várias causas, podendo ter evolução progressiva, resolução espontânea ou ser controlada com tratamento médico. Quando afeta todos os pêlos do corpo, é chamada de alopécia universal.
14 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
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