Ensaios de Fase III apontam sucesso da adição de imunoterapia ao tratamento do câncer de endométrio avançado

A imunoterapia combinada com a quimioterapia¹ padrão melhorou significativamente a sobrevida² livre de progressão (SLP) em pacientes com câncer³ de endométrio⁴ avançado ou recorrente, de acordo com os resultados de dois estudos randomizados de fase III apresentados na reunião anual da Society of Gynecologic Oncology (SGO).

No estudo NRG-GY018, as taxas de SLP foram estimadas em 74% com a adição de pembrolizumabe (Keytruda) ao paclitaxel mais carboplatina e 38% com placebo⁵ em 12 meses entre pacientes com doença com deficiência no reparo de mal pareamento (dMMR) do DNA, relatou Ramez N. Eskander, MD, da University of California San Diego.

Entre as pacientes com doença proficiente no reparo de mal pareamento (pMMR), a SLP mediana foi de 13,1 meses no grupo pembrolizumabe e 8,7 meses no grupo placebo⁵.

No estudo RUBY, a SLP estimada em 24 meses foi de 61,4% com a adição de dostarlimabe (Jemperli) ao paclitaxel-carboplatina em comparação com 15,7% com placebo⁵ em pacientes com tumores com dMMR e instabilidade de microssatélites alta (MSI-H), relatou Mansoor R. Mirza, MD, do Copenhagen University Hospital, na Dinamarca.

Na população geral, a taxa de SLP foi de 36,1% no grupo dostarlimabe e 18,1% no grupo placebo⁵, enquanto as taxas de sobrevida² geral em 24 meses foram de 71,3% e 56,0%, respectivamente.

Ambos os estudos também foram publicados no The New England Journal of Medicine.

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Considerando que o câncer³ endometrial é uma das poucas doenças malignas para as quais as taxas de mortalidade⁶ realmente aumentaram nos últimos 40 anos, a debatedora da SGO Rebecca Arend, MD, da Universidade do Alabama em Birmingham, chamou os resultados do estudo de “inovadores”, acrescentando que ambos os estudos “marcaram um gol de placa” ao confirmar a hipótese de que a adição de quimioterapia¹ poderia melhorar a resposta aos inibidores de checkpoint.

“Para aqueles de nós que fazem pesquisa, seja no laboratório ou na clínica, todos sonham em fazer parte de algo que realmente mude o atendimento clínico”, disse ela, observando que os investigadores devem ser particularmente elogiados por conduzir com sucesso os testes durante uma pandemia⁷ e por incluir um grande número de pacientes tradicionalmente sub-representados. “É uma grande vitória para as pacientes.”

Bhavana Pothuri, MD, do NYU Langone Perlmutter Cancer³ Center na cidade de Nova York, que esteve envolvida em ambos os estudos, disse que os resultados “mudarão o paradigma de tratamento na linha de frente do tratamento do câncer³ de endométrio”.

Ela observou que o estudo NRG-GY018 “acrescenta valor significativo” à eficácia do pembrolizumabe em pacientes com câncer³ de endométrio⁴ pMMR e chamou a taxa de risco de 0,54 de “realmente impressionante”.

“O mais empolgante, considerando esses dois estudos juntos, é que o panorama do tratamento mudará para incorporar a imunoterapia ao tratamento de todas as pacientes com câncer³ de endométrio⁴, independentemente do status do biomarcador”, acrescentou ela.

Pembrolizumabe mais quimioterapia¹ no câncer³ de endométrio⁴ avançado

A quimioterapia¹ padrão de primeira linha para câncer³ de endométrio⁴ é paclitaxel mais carboplatina. O benefício de adicionar pembrolizumabe à quimioterapia¹ ainda não está claro.

Neste estudo duplo-cego⁸, controlado por placebo⁵, randomizado⁹, de fase 3, designou-se 816 pacientes com doença mensurável (estágio III ou IVA) ou estágio IVB ou câncer³ de endométrio⁴ recorrente em uma proporção de 1:1 para receber pembrolizumabe ou placebo⁵ junto com a terapia combinada¹⁰ de paclitaxel mais carboplatina.

A administração de pembrolizumabe ou placebo⁵ foi planejada em 6 ciclos a cada 3 semanas, seguidos de até 14 ciclos de manutenção a cada 6 semanas. As pacientes foram estratificadas em duas coortes de acordo com o fato de apresentarem doença deficiente no reparo de mal pareamento (dMMR) ou proficiente no reparo de mal pareamento (pMMR).

A quimioterapia¹ adjuvante anterior foi permitida se o intervalo sem tratamento fosse de pelo menos 12 meses. O desfecho primário foi a sobrevida² livre de progressão nas duas coortes. As análises provisórias foram programadas para serem iniciadas após a ocorrência de pelo menos 84 eventos de morte ou progressão na coorte¹¹ dMMR e de pelo menos 196 eventos na coorte¹¹ pMMR.

Na análise de 12 meses, as estimativas de Kaplan-Meier de sobrevida² livre de progressão na coorte¹¹ dMMR foram de 74% no grupo pembrolizumabe e 38% no grupo placebo⁵ (razão de risco para progressão ou morte, 0,30; intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,19 a 0,48; P <0,001), uma diferença de 70% no risco relativo.

Na coorte¹¹ pMMR, a sobrevida² livre de progressão mediana foi de 13,1 meses com pembrolizumabe e 8,7 meses com placebo⁵ (razão de risco, 0,54; IC 95%, 0,41 a 0,71; P <0,001). Os eventos adversos foram os esperados para pembrolizumabe e quimioterapia¹ combinada.

O estudo concluiu que, em pacientes com câncer³ de endométrio⁴ avançado ou recorrente, a adição de pembrolizumabe à quimioterapia¹ padrão resultou em sobrevida² livre de progressão significativamente mais longa do que apenas com quimioterapia¹.

Dostarlimabe para câncer³ de endométrio⁴ primário avançado ou recorrente

O dostarlimabe é um inibidor do checkpoint imunológico que tem como alvo o receptor de morte celular programada 1. A combinação de quimioterapia¹ e imunoterapia pode ter efeitos sinérgicos no tratamento do câncer³ de endométrio⁴.

Foi conduzido um estudo de fase 3, global, duplo-cego, randomizado⁹ e controlado por placebo⁵. Pacientes elegíveis com câncer³ de endométrio⁴ primário avançado estágio III ou IV ou primeiro câncer³ de endométrio⁴ recorrente foram designados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para receber dostarlimabe (500 mg) ou placebo⁵, mais carboplatina (área sob a curva de concentração-tempo, 5 mg por mililitro por minuto) e paclitaxel (175 mg por metro quadrado de superfície corporal), a cada 3 semanas (seis ciclos), seguido de dostarlimabe (1.000 mg) ou placebo⁵ a cada 6 semanas por até 3 anos.

Os desfechos primários foram a sobrevida² livre de progressão conforme avaliada pelo investigador de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1, e a sobrevida² global. A segurança também foi avaliada.

Das 494 pacientes que foram randomizadas, 118 (23,9%) tinham tumores deficientes no reparo de mal pareamento (dMMR), instabilidade de microssatélites alta (MSI-H). Na população dMMR–MSI-H, a sobrevida² livre de progressão estimada em 24 meses foi de 61,4% (intervalo de confiança [IC] de 95%, 46,3 a 73,4) no grupo dostarlimabe e 15,7% (IC 95%, 7,2 a 27,0) no grupo placebo⁵ (taxa de risco para progressão ou morte, 0,28; IC 95%, 0,16 a 0,50; P <0,001).

Na população geral, a sobrevida² livre de progressão em 24 meses foi de 36,1% (IC 95%, 29,3 a 42,9) no grupo dostarlimabe e 18,1% (IC 95%, 13,0 a 23,9) no grupo placebo⁵ (taxa de risco, 0,64; IC 95%, 0,51 a 0,80; P <0,001).

A sobrevida² geral em 24 meses foi de 71,3% (IC 95%, 64,5 a 77,1) com dostarlimabe e 56,0% (IC 95%, 48,9 a 62,5) com placebo⁵ (taxa de risco para morte, 0,64; IC 95%, 0,46 a 0,87).

Os eventos adversos mais comuns que ocorreram ou pioraram durante o tratamento foram náusea¹² (53,9% das pacientes no grupo dostarlimabe e 45,9% no grupo placebo⁵), alopécia¹³ (53,5% e 50,0%) e fadiga¹⁴ (51,9% e 54,5 %). Eventos adversos graves e severos foram mais frequentes no grupo dostarlimabe do que no grupo placebo⁵.

O estudo concluiu que o dostarlimabe mais carboplatina-paclitaxel aumentou significativamente a sobrevida² livre de progressão entre pacientes com câncer³ de endométrio⁴ primário avançado ou recorrente, com um benefício substancial na população dMMR–MSI-H.