Inibição da proteína menina parece promissora na leucemia

As leucemias caracterizadas pelo rearranjo do gene KMT2A ou mutação¹ do gene NPM1 dependem da proteína menina. Em um primeiro ensaio em humanos, o inibidor de menina revumenibe teve efeitos adversos graves mínimos e mostrou atividade clínica promissora em indivíduos com esses tipos de leucemia². Já um outro estudo abordou como as mutações no gene MEN1 medeiam a resistência clínica à inibição de menina.

Ambos os estudos foram publicados na revista Nature.

Leia sobre "Leucemia² mieloide aguda" e "Leucemia² linfocítica aguda".

O inibidor de menina revumenibe na leucemia² com rearranjo do KMT2A ou mutação¹ do NPM1

Visar como alvo reguladores epigenéticos críticos reverte a transcrição aberrante no câncer³, restaurando assim a função normal do tecido⁴. A interação da menina com a lisina metiltransferase 2A (KMT2A), um regulador epigenético, é uma dependência na leucemia² aguda causada por rearranjo do KMT2A ou mutação¹ do gene da nucleofosmina 1 (NPM1).

Os rearranjos do KMT2A ocorrem em até 10% das leucemias agudas e têm prognóstico⁵ adverso, enquanto as mutações do NPM1 ocorrem em até 30%, constituindo a alteração genética mais comum na leucemia² mieloide aguda.

Neste estudo, descreveu-se os resultados do primeiro ensaio clínico de fase 1 em humanos que investigou o revumenibe (SNDX-5613), um inibidor oral potente e seletivo da interação menina-KMT2A, em pacientes com leucemia² aguda recidivante⁶ ou refratária.

Mostrou-se que a terapia com revumenibe foi associada a uma baixa frequência de eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou superior e uma taxa de 30% de remissão completa ou remissão completa com recuperação hematológica parcial (RC/RCh) na população de análise de eficácia.

O prolongamento assintomático do intervalo QT na eletrocardiografia foi identificado como a única toxicidade⁷ limitante da dose. As remissões ocorreram em leucemias refratárias⁸ a múltiplas linhas anteriores de terapia.

Demonstrou-se a eliminação da doença residual usando ensaios clínicos⁹ sensíveis e identificou-se marcas de diferenciação em células¹⁰ hematopoiéticas normais, incluindo a síndrome¹¹ de diferenciação.

Esses dados estabelecem a inibição da menina como uma estratégia terapêutica¹² para os subtipos suscetíveis de leucemia² aguda.

Mutações do MEN1 medeiam resistência clínica à inibição de menina

As proteínas¹³ de ligação à cromatina¹⁴ são reguladores críticos do estado celular na hematopoiese. As leucemias agudas causadas pelo rearranjo do gene da leucemia² de linhagem mista 1 (KMT2A) ou mutação¹ do gene da nucleofosmina (NPM1) requerem a proteína adaptadora de cromatina¹⁴ menina, codificada pelo gene MEN1, para sustentar programas de expressão de genes leucemogênicos aberrantes.

Em um primeiro ensaio clínico em humanos de fase 1, o inibidor de menina revumenibe, que é projetado para interromper a interação menina-MLL1, induziu respostas clínicas em pacientes com leucemia² com rearranjo do KMT2A ou mutação¹ do NPM1 (conforme estudo citado acima).

Neste segundo estudo, identificou-se mutações somáticas no MEN1 na interface revumenibe-menina em pacientes com resistência adquirida à inibição de menina. Consistente com os dados genéticos em pacientes, as mutações da interface inibidor-menina representam um mecanismo conservado de resistência terapêutica¹² em modelos de xenoenxerto e em um rastreio de editor de base imparcial.

Esses mutantes atenuam a ligação medicamento-alvo, gerando perturbações estruturais que afetam a ligação de pequenas moléculas, mas não a interação com o ligante natural MLL1, e impedem a remoção induzida por inibidores da menina e da MLL1 da cromatina¹⁴.

Até onde se sabe, este estudo é o primeiro a demonstrar que um medicamento terapêutico direcionado à cromatina¹⁴ exerce pressão de seleção suficiente em pacientes para conduzir a evolução de mutantes de escape que levam à ocupação sustentada da cromatina¹⁴, sugerindo um mecanismo comum de resistência terapêutica¹².