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Inibição da proteína menina parece promissora na leucemia

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As leucemias caracterizadas pelo rearranjo do gene KMT2A ou mutação1 do gene NPM1 dependem da proteína menina. Em um primeiro ensaio em humanos, o inibidor de menina revumenibe teve efeitos adversos graves mínimos e mostrou atividade clínica promissora em indivíduos com esses tipos de leucemia2. Já um outro estudo abordou como as mutações no gene MEN1 medeiam a resistência clínica à inibição de menina.

Ambos os estudos foram publicados na revista Nature.

Leia sobre "Leucemia2 mieloide aguda" e "Leucemia2 linfocítica aguda".

O inibidor de menina revumenibe na leucemia2 com rearranjo do KMT2A ou mutação1 do NPM1

Visar como alvo reguladores epigenéticos críticos reverte a transcrição aberrante no câncer3, restaurando assim a função normal do tecido4. A interação da menina com a lisina metiltransferase 2A (KMT2A), um regulador epigenético, é uma dependência na leucemia2 aguda causada por rearranjo do KMT2A ou mutação1 do gene da nucleofosmina 1 (NPM1).

Os rearranjos do KMT2A ocorrem em até 10% das leucemias agudas e têm prognóstico5 adverso, enquanto as mutações do NPM1 ocorrem em até 30%, constituindo a alteração genética mais comum na leucemia2 mieloide aguda.

Neste estudo, descreveu-se os resultados do primeiro ensaio clínico de fase 1 em humanos que investigou o revumenibe (SNDX-5613), um inibidor oral potente e seletivo da interação menina-KMT2A, em pacientes com leucemia2 aguda recidivante6 ou refratária.

Mostrou-se que a terapia com revumenibe foi associada a uma baixa frequência de eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou superior e uma taxa de 30% de remissão completa ou remissão completa com recuperação hematológica parcial (RC/RCh) na população de análise de eficácia.

O prolongamento assintomático do intervalo QT na eletrocardiografia foi identificado como a única toxicidade7 limitante da dose. As remissões ocorreram em leucemias refratárias8 a múltiplas linhas anteriores de terapia.

Demonstrou-se a eliminação da doença residual usando ensaios clínicos9 sensíveis e identificou-se marcas de diferenciação em células10 hematopoiéticas normais, incluindo a síndrome11 de diferenciação.

Esses dados estabelecem a inibição da menina como uma estratégia terapêutica12 para os subtipos suscetíveis de leucemia2 aguda.

Mutações do MEN1 medeiam resistência clínica à inibição de menina

As proteínas13 de ligação à cromatina14 são reguladores críticos do estado celular na hematopoiese. As leucemias agudas causadas pelo rearranjo do gene da leucemia2 de linhagem mista 1 (KMT2A) ou mutação1 do gene da nucleofosmina (NPM1) requerem a proteína adaptadora de cromatina14 menina, codificada pelo gene MEN1, para sustentar programas de expressão de genes leucemogênicos aberrantes.

Em um primeiro ensaio clínico em humanos de fase 1, o inibidor de menina revumenibe, que é projetado para interromper a interação menina-MLL1, induziu respostas clínicas em pacientes com leucemia2 com rearranjo do KMT2A ou mutação1 do NPM1 (conforme estudo citado acima).

Neste segundo estudo, identificou-se mutações somáticas no MEN1 na interface revumenibe-menina em pacientes com resistência adquirida à inibição de menina. Consistente com os dados genéticos em pacientes, as mutações da interface inibidor-menina representam um mecanismo conservado de resistência terapêutica12 em modelos de xenoenxerto e em um rastreio de editor de base imparcial.

Esses mutantes atenuam a ligação medicamento-alvo, gerando perturbações estruturais que afetam a ligação de pequenas moléculas, mas não a interação com o ligante natural MLL1, e impedem a remoção induzida por inibidores da menina e da MLL1 da cromatina14.

Até onde se sabe, este estudo é o primeiro a demonstrar que um medicamento terapêutico direcionado à cromatina14 exerce pressão de seleção suficiente em pacientes para conduzir a evolução de mutantes de escape que levam à ocupação sustentada da cromatina14, sugerindo um mecanismo comum de resistência terapêutica12.

Veja também sobre "Mutações genéticas" e "O que é o câncer3".

 

Fontes:
Nature, publicação em 15 de março de 2023.
Nature, publicação em 15 de março de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2023. Inibição da proteína menina parece promissora na leucemia. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1435495/inibicao-da-proteina-menina-parece-promissora-na-leucemia.htm>. Acesso em: 29 mai. 2024.

Complementos

1 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
2 Leucemia: Doença maligna caracterizada pela proliferação anormal de elementos celulares que originam os glóbulos brancos (leucócitos). Como resultado, produz-se a substituição do tecido normal por células cancerosas, com conseqüente diminuição da capacidade imunológica, anemia, distúrbios da função plaquetária, etc.
3 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
4 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
5 Prognóstico: 1. Juízo médico, baseado no diagnóstico e nas possibilidades terapêuticas, em relação à duração, à evolução e ao termo de uma doença. Em medicina, predição do curso ou do resultado provável de uma doença; prognose. 2. Predição, presságio, profecia relativos a qualquer assunto. 3. Relativo a prognose. 4. Que traça o provável desenvolvimento futuro ou o resultado de um processo. 5. Que pode indicar acontecimentos futuros (diz-se de sinal, sintoma, indício, etc.). 6. No uso pejorativo, pernóstico, doutoral, professoral; prognóstico.
6 Recidivante: Característica da doença que recidiva, que acontece de forma recorrente ou repetitiva.
7 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
8 Refratárias: 1. Que resiste à ação física ou química. 2. Que resiste às leis ou a princípios de autoridade. 3. No sentido figurado, que não se ressente de ataques ou ações exteriores; insensível, indiferente, resistente. 4. Imune a certas doenças.
9 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
10 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
11 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
12 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
13 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
14 Cromatina: Também conhecida como cariotina. É a substância constituinte do cromossomo da célula eucarionte e composta de ADN, ARN e proteínas.
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