A inibição de uma via metabólica lipídica específica foi associada à redução do risco de psoríase

A inibição da via PCSK9, mais conhecida por suas ligações com dislipidemia, teve uma associação significativa com um risco reduzido de psoríase¹, independentemente dos níveis lipídicos, de acordo com um estudo focado em variantes genéticas publicado no JAMA Dermatology.

A inibição de PCSK9 (pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9) geneticamente representada reduziu significativamente a razão de chances para psoríase¹ em análises separadas de dois grandes bancos de dados. Em contraste, o direcionamento de duas outras vias bem conhecidas associadas ao metabolismo² lipídico não influenciou o risco de psoríase¹.

As descobertas sugerem que a PCSK9 desempenha um papel na patogênese³ da psoríase¹ e sua inibição “está causalmente associada à redução do risco de psoríase”, relatou Sizheng Steven Zhao, MD, PhD, da Universidade de Manchester, na Inglaterra, e colegas.

“Esta associação parece ser independente dos níveis circulantes de colesterol⁴ LDL⁵, uma vez que não observamos uma associação geral do LDL⁵ com o risco de psoríase”, concluíram os autores.

A falta de associação com 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase (HMGCR) e Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) reforçou a especificidade da associação com PCSK9.

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O estudo é um exemplo de randomização mendeliana, que emprega a variação genética dos pacientes como uma representação para o verdadeiro estado clínico, observou Joel Gelfand, MD, da Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia.

“Como as pessoas herdam seus genes aleatoriamente, acredita-se que essa técnica imite um estudo randomizado⁶ controlado e, portanto, as relações identificadas com essa técnica são frequentemente interpretadas como causais”, disse ele.

No artigo, os pesquisadores contextualizam que as vias lipídicas têm sido implicadas na patogênese³ da psoríase¹, e alguns medicamentos hipolipemiantes, como as estatinas, são considerados como tendo propriedades modificadoras da doença. No entanto, grandes estudos em nível populacional são escassos e a interpretação causal dos resultados de projetos observacionais tradicionais é limitada por confusão.

O objetivo deste estudo, portanto, foi investigar a associação causal entre medicamentos hipolipemiantes geneticamente representados e o risco de psoríase¹.

Este estudo de randomização mendeliana de 2 amostras foi realizado de agosto a outubro de 2022 e incluiu estudos de associação genômica em nível populacional de psoríase¹ nos estudos UK Biobank e FinnGen e de lipoproteína de baixa densidade (LDL⁵) pelo Global Lipids Genetics Consortium. O método de ponderação de variância inversa foi usado com métodos robustos de pleiotropia e colocalização como análises de sensibilidade.

As exposições do estudo foram inibição geneticamente representada de 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA redutase (HMGCR, direcionada por estatinas), Niemann-Pick C1–like 1 (NPC1L1, direcionada por ezetimiba) e pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9, direcionada por, por exemplo, alirocumab), usando LDL⁵ como biomarcador.

O principal desfecho foi o risco de psoríase¹.

Foram analisados dados de 12.116 pacientes com psoríase¹ e aproximadamente 1,3 milhão de indivíduos com medição de LDL⁵. A inibição de PCSK9 geneticamente representada foi associada à redução do risco de psoríase¹ (odds ratio, 0,69 por redução de desvio padrão no LDL⁵; IC 95%, 0,55-0,88; P = 0,003), que foi replicada no FinnGen (odds ratio, 0,71; IC 95%, 0,57-0,88; P = 0,002).

As análises de sensibilidade não forneceram evidências estatísticas de viés de pleiotropia ou confusão genética. Nenhuma associação robusta foi encontrada para inibição de HMGCR ou NPC1L1.

Este estudo de randomização mendeliana sugere que a PCSK9 está implicada na patogênese³ da psoríase¹ e sua inibição está associada à redução do risco de psoríase¹.

Essas descobertas potencialmente abrem caminho para estudos futuros que podem permitir a seleção personalizada de medicamentos hipolipemiantes para aqueles com risco de psoríase¹.

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Fontes:
JAMA Dermatology, publicação em 25 de janeiro de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 02 de fevereiro de 2023.