Um medicamento reaproveitado pode oferecer alívio para pessoas com osteoartrite da mão

Nova pesquisa, publicada na revista Science Translational Medicine, identificou uma via celular envolvida na osteoartrite¹ (OA) e mostrou que o medicamento talarozol pode atingir essa via, possivelmente alterando a progressão da OA.

O estudo propõe a mecanoinflamação como o principal fator de osteoartrite¹ da mão², e identifica a importância do ácido retinoico em seu desenvolvimento.

Os pesquisadores mostraram que o talarozol aumenta os níveis de ácido retinoico na articulação³, suprimindo a mecanoinflamação – potencialmente modificando o curso da doença.

Pesquisas anteriores investigaram o fármaco⁴ bloqueador do metabolismo⁵ do ácido retinoico, talarozol, como um tratamento para distúrbios da pele⁶, principalmente devido à sua capacidade de reduzir a degradação do ácido retinoico.

Sabe-se que o ácido retinoico, um metabólito⁷ da vitamina⁸ A, está envolvido na comunicação celular e na resposta imune. Mais recentemente, estudos genéticos mostraram que alterações no gene ALDH1A2, que desempenha um papel na produção de ácido retinoico, são um fator de risco⁹ para OA da mão² grave.

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A Dra. Tonia Vincent, professora de biologia musculoesquelética e diretora do Centro de Patogênese¹² da Osteoartrite¹ da Universidade de Oxford, que liderou a pesquisa, explicou que este novo estudo “mostrou que a variante no gene significava que esses indivíduos tinham níveis muito baixos de ácido retinoico para começar (que presumivelmente caem ainda mais quando a articulação³ é lesionada). Isso foi associado a maior inflamação¹⁰ no tecido”.

No artigo, os pesquisadores relaram que mais de 40% dos indivíduos desenvolverão osteoartrite¹ (OA) durante a vida, mas atualmente não há tratamentos modificadores da doença licenciados para essa condição incapacitante.

Variantes polimórficas comuns no gene ALDH1A2, que codifica a enzima¹³ chave para a síntese do ácido all-trans retinóico (AATR), estão associadas à OA grave da mão². No estudo, procurou-se elucidar o significado biológico dessa associação.

Primeiro, confirmou-se que as variantes de risco do ALDH1A2 estavam associadas à OA da mão² no UK Biobank. A cartilagem articular¹⁴ foi adquirida de 33 indivíduos com OA de mão² no momento da cirurgia de rotina de OA de mão². Após a estratificação por genótipo¹⁵, foi realizado o sequenciamento do RNA.

Foi observada uma relação recíproca entre o RNA mensageiro do ALDH1A2 e genes inflamatórios. A lesão¹⁶ da cartilagem articular¹⁴ aumentou os níveis dos genes inflamatórios semelhantes por um processo que foi denominado anteriormente de mecanoinflamação, que acredita-se ser o principal condutor da OA.

A lesão¹⁶ da cartilagem¹⁷ também foi associada a uma queda concomitante nos genes induzíveis por AATR, que foram usados como uma medida substituta da concentração celular de AATR.

Ambas as respostas à lesão¹⁶ foram revertidas usando talarozol, um agente bloqueador do metabolismo⁵ do ácido retinoico. A supressão da mecanoinflamação pelo talarozol foi mediada por um mecanismo dependente de receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma.

O talarozol foi capaz de suprimir genes mecanoinflamatórios na cartilagem articular¹⁴ in vivo 6 horas após a desestabilização da articulação do joelho¹⁸ em camundongos e reduziu a degradação da cartilagem¹⁷ e a formação de osteófitos¹⁹ após 26 dias.

Esses dados mostram que o aumento de ácido all-trans retinóico suprime a mecanoinflamação na cartilagem articular¹⁴ in vitro e in vivo e identifica os agentes bloqueadores do metabolismo⁵ do ácido retinoico como potenciais medicamentos modificadores da doença para a osteoartrite¹.

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Fontes:
Science Translational Medicine, Vol. 14, Nº 676, em 21 de dezembro de 2022.
Medical News Today, notícia publicada em 05 de janeiro de 2023.