Pesquisadores identificaram expansões repetidas recorrentes em genomas de câncer humano, que podem representar um novo caminho para parar o câncer

Pesquisadores podem ter encontrado um novo caminho para interromper a produção de células cancerígenas.

Uma pesquisa liderada por cientistas da Stanford Medicine mostrou que sequências longas e repetitivas de DNA podem ter um papel na regulação de genes em sete tipos de câncer – e pode haver uma maneira de identificar essas sequências para suprimir a propagação de células cancerígenas.

Usando um novo algoritmo para analisar mais de 2.000 genomas de câncer humano, os pesquisadores primeiro identificaram as sequências repetitivas e, em seguida, criaram uma molécula que as teve como alvo em células cancerígenas renais, descobrindo então que a molécula retardava a produção e, às vezes, matava essas células.

Embora os cientistas não tenham certeza do papel que as sequências repetitivas desempenham no câncer, eles foram encorajados por terem encontrado uma maneira de inibir a criação de mais células cancerígenas. “O resultado mais dramático foi que você poderia realmente atacá-las e parar a proliferação celular”, disse Michael Snyder, PhD, professor e presidente do departamento de genética.

Snyder é o autor sênior do estudo, publicado na revista Nature. Graham Erwin, PhD, um bolsista de pós-doutorado do Stanford Cancer Institute, foi o autor principal.

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O projeto começou não com o câncer, mas com uma rara doença neurodegenerativa sem cura, a ataxia de Friedreich. Cinco anos atrás, Erwin, então estudante de pós-graduação na Universidade de Wisconsin-Madison, estava explorando as bases genéticas da ataxia de Friedreich na esperança de preencher o vazio terapêutico.

Erwin sabia que as mutações do DNA chamadas expansões repetidas causavam a ataxia de Friedreich, além de dezenas de outras condições graves, muitas delas neurológicas. As expansões repetidas são trechos de DNA que se repetem erroneamente dezenas a milhares de vezes no genoma.

Erwin desenvolveu uma molécula chamada Syn-TEF1 que se concentrou nas expansões repetidas que causavam a ataxia de Friedreich. A molécula foi capaz de normalizar as alterações celulares que as expansões repetidas causam, e está agora sendo testada como tratamento para a doença.

Quando Erwin foi para Stanford, ele se perguntou que papel as expansões repetidas desempenhavam em outras doenças. Os cientistas não encontraram um papel para expansões repetidas em condições não neurológicas, mas Erwin não achou que isso ocorresse porque essas mutações não estavam lá. “Acho que só não procuramos”, disse ele.

Longos trechos de DNA repetitivo não são fáceis de encontrar em genomas de câncer. A tecnologia de sequenciamento do genoma do câncer mais comumente usada sequencia apenas fragmentos de DNA. Em seguida, usa-se os fragmentos para juntar todo o genoma. Mas as expansões repetidas geralmente são mais longas que os fragmentos, o que pode deixar repetições longas escondidas à vista de todos.

A equipe de pesquisa encontrou uma maneira de contornar esse obstáculo. “Conseguimos usar uma ferramenta que nos permite encontrar expansões em sequências de genomas inteiros”, disse Erwin.

Armado com esta nova ferramenta, Erwin e seus colegas analisaram 2.622 genomas de câncer de 2.509 pacientes, dados obtidos do International Cancer Genome Consortium e do Cancer Genome Atlas.

Sendo escassas as pesquisas sobre expansões repetidas no câncer, não estava claro o que eles encontrariam, se é que encontrariam alguma coisa. Mas dos 29 tipos diferentes de câncer examinados, a equipe de pesquisa encontrou 160 expansões repetidas em sete tipos de câncer. Eles também viram que, dessas, 155 expansões repetidas eram específicas para certos subtipos de câncer – “o que significa”, disse Erwin, “se detectarmos certas expansões repetidas no câncer de próstata, tendemos a não detectá-las em outros tipos de câncer”.

Para garantir que encontraram expansões repetidas que eram específicas para o câncer e mais longas do que o normal, os pesquisadores compararam os genomas das células cancerígenas de cada indivíduo com os genomas de suas células não cancerígenas. Sequências repetitivas de DNA são encontradas em genomas saudáveis, mas é a expansão dessas sequências que pode levar a doenças.

As expansões repetidas foram mais comuns nos cânceres de próstata e fígado, com os pesquisadores detectando as repetições em 93% dos genomas de câncer de próstata e 95% dos genomas de câncer de fígado. As repetições também ocorreram em câncer de ovário, câncer renal, um câncer cerebral chamado astrocitoma pilocítico e um tipo de câncer de pulmão chamado carcinoma de células escamosas.

É possível, no entanto, que haja mais expansões repetidas nos genomas do câncer que os pesquisadores não conseguiram detectar. À medida que as tecnologias de sequenciamento melhoram na análise de trechos mais longos de DNA, Snyder prevê que eles encontrarão mais repetições em diferentes tipos de câncer. “Acho que estamos apenas na ponta do iceberg”, disse ele.

Para ver se seus resultados poderiam levar a novas direções para o tratamento do câncer, os pesquisadores pegaram carona no trabalho anterior de Erwin e criaram uma molécula, Syn-TEF3, para atingir uma expansão repetida específica em células de câncer renal, comparando-a com uma molécula sem essa capacidade de direcionamento.

A Syn-TEF3 retardou a produção ou matou as células com a expansão repetida específica da Syn-TEF3. Nas células sem essa expansão, a molécula teve pouco efeito. Da mesma forma, a molécula que não teve como alvo a expansão repetida não ofereceu os benefícios da Syn-TEF3, relataram os pesquisadores.

“Ir direto da descoberta para uma via terapêutica potencial foi bastante incomum”, disse Snyder. Os pesquisadores têm um longo caminho a percorrer antes de testar seu método em humanos, mas Snyder e a equipe estão ansiosos para explorá-lo.

No artigo publicado, os pesquisadores relatam que a expansão de uma única sequência repetitiva de DNA, denominada repetição em tandem (RT), ou repetição adjacente, é conhecida por causar mais de 50 doenças. No entanto, expansões repetidas muitas vezes não são exploradas além de distúrbios neurológicos e neurodegenerativos.

Em alguns tipos de câncer, as mutações se acumulam em trechos curtos de RTs, um fenômeno denominado instabilidade de microssatélites; no entanto, expansões repetidas maiores não foram sistematicamente analisadas no câncer.

Neste estudo, identificou-se expansões de RT em 2.622 genomas de câncer abrangendo 29 tipos de câncer. Em sete tipos de câncer, encontrou-se 160 expansões repetidas recorrentes (ERrs), a maioria das quais (155/160) eram específicas do subtipo.

Os pesquisadores descobriram que as ERrs foram distribuídas de maneira não uniforme no genoma com enriquecimento próximo a elementos cis-regulatórios candidatos, sugerindo um papel potencial na regulação gênica.

Uma ERr específica, uma expansão repetida de GAAA, localizada perto de um elemento regulatório no primeiro íntron de UGT2B7, foi detectada em 34% das amostras de carcinoma de células renais e foi validada por sequenciamento de DNA de leitura longa. Além disso, em experimentos preliminares, o tratamento de células que abrigam essa ERr com uma molécula que tem como alvo GAAA levou a uma diminuição na proliferação celular dependente da dose.

No geral, esses resultados sugerem que as expansões repetidas recorrentes podem ser uma fonte importante, mas inexplorada, de variação genética no câncer humano, e o estudo fornece um catálogo abrangente para estudos adicionais.

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Fontes:
Nature, publicação em 14 de dezembro de 2022.
Stanford Medicine, notícia publicada em 14 de dezembro de 2022.