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Pesquisadores identificaram expansões repetidas recorrentes em genomas de câncer humano, que podem representar um novo caminho para parar o câncer

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Pesquisadores podem ter encontrado um novo caminho para interromper a produção de células1 cancerígenas.

Uma pesquisa liderada por cientistas da Stanford Medicine mostrou que sequências longas e repetitivas de DNA podem ter um papel na regulação de genes em sete tipos de câncer2 – e pode haver uma maneira de identificar essas sequências para suprimir a propagação de células1 cancerígenas.

Usando um novo algoritmo para analisar mais de 2.000 genomas de câncer2 humano, os pesquisadores primeiro identificaram as sequências repetitivas e, em seguida, criaram uma molécula que as teve como alvo em células1 cancerígenas renais, descobrindo então que a molécula retardava a produção e, às vezes, matava essas células1.

Embora os cientistas não tenham certeza do papel que as sequências repetitivas desempenham no câncer2, eles foram encorajados por terem encontrado uma maneira de inibir a criação de mais células1 cancerígenas. “O resultado mais dramático foi que você poderia realmente atacá-las e parar a proliferação celular”, disse Michael Snyder, PhD, professor e presidente do departamento de genética.

Snyder é o autor sênior3 do estudo, publicado na revista Nature. Graham Erwin, PhD, um bolsista de pós-doutorado do Stanford Cancer2 Institute, foi o autor principal.

Leia sobre "Câncer2 - informações importantes" e "Genética - alguns conceitos básicos".

O projeto começou não com o câncer2, mas com uma rara doença neurodegenerativa sem cura, a ataxia4 de Friedreich. Cinco anos atrás, Erwin, então estudante de pós-graduação na Universidade de Wisconsin-Madison, estava explorando as bases genéticas da ataxia4 de Friedreich na esperança de preencher o vazio terapêutico.

Erwin sabia que as mutações do DNA chamadas expansões repetidas causavam a ataxia4 de Friedreich, além de dezenas de outras condições graves, muitas delas neurológicas. As expansões repetidas são trechos de DNA que se repetem erroneamente dezenas a milhares de vezes no genoma.

Erwin desenvolveu uma molécula chamada Syn-TEF1 que se concentrou nas expansões repetidas que causavam a ataxia4 de Friedreich. A molécula foi capaz de normalizar as alterações celulares que as expansões repetidas causam, e está agora sendo testada como tratamento para a doença.

Quando Erwin foi para Stanford, ele se perguntou que papel as expansões repetidas desempenhavam em outras doenças. Os cientistas não encontraram um papel para expansões repetidas em condições não neurológicas, mas Erwin não achou que isso ocorresse porque essas mutações não estavam lá. “Acho que só não procuramos”, disse ele.

Longos trechos de DNA repetitivo não são fáceis de encontrar em genomas de câncer2. A tecnologia de sequenciamento do genoma do câncer2 mais comumente usada sequencia apenas fragmentos5 de DNA. Em seguida, usa-se os fragmentos5 para juntar todo o genoma. Mas as expansões repetidas geralmente são mais longas que os fragmentos5, o que pode deixar repetições longas escondidas à vista de todos.

A equipe de pesquisa encontrou uma maneira de contornar esse obstáculo. “Conseguimos usar uma ferramenta que nos permite encontrar expansões em sequências de genomas inteiros”, disse Erwin.

Armado com esta nova ferramenta, Erwin e seus colegas analisaram 2.622 genomas de câncer2 de 2.509 pacientes, dados obtidos do International Cancer2 Genome Consortium e do Cancer2 Genome Atlas6.

Sendo escassas as pesquisas sobre expansões repetidas no câncer2, não estava claro o que eles encontrariam, se é que encontrariam alguma coisa. Mas dos 29 tipos diferentes de câncer2 examinados, a equipe de pesquisa encontrou 160 expansões repetidas em sete tipos de câncer2. Eles também viram que, dessas, 155 expansões repetidas eram específicas para certos subtipos de câncer2 – “o que significa”, disse Erwin, “se detectarmos certas expansões repetidas no câncer2 de próstata7, tendemos a não detectá-las em outros tipos de câncer”.

Para garantir que encontraram expansões repetidas que eram específicas para o câncer2 e mais longas do que o normal, os pesquisadores compararam os genomas das células1 cancerígenas de cada indivíduo com os genomas de suas células1 não cancerígenas. Sequências repetitivas de DNA são encontradas em genomas saudáveis, mas é a expansão dessas sequências que pode levar a doenças.

As expansões repetidas foram mais comuns nos cânceres de próstata7 e fígado8, com os pesquisadores detectando as repetições em 93% dos genomas de câncer2 de próstata7 e 95% dos genomas de câncer2 de fígado8. As repetições também ocorreram em câncer2 de ovário9, câncer2 renal10, um câncer2 cerebral chamado astrocitoma pilocítico e um tipo de câncer2 de pulmão11 chamado carcinoma12 de células1 escamosas.

É possível, no entanto, que haja mais expansões repetidas nos genomas do câncer2 que os pesquisadores não conseguiram detectar. À medida que as tecnologias de sequenciamento melhoram na análise de trechos mais longos de DNA, Snyder prevê que eles encontrarão mais repetições em diferentes tipos de câncer2. “Acho que estamos apenas na ponta do iceberg”, disse ele.

Para ver se seus resultados poderiam levar a novas direções para o tratamento do câncer2, os pesquisadores pegaram carona no trabalho anterior de Erwin e criaram uma molécula, Syn-TEF3, para atingir uma expansão repetida específica em células1 de câncer2 renal10, comparando-a com uma molécula sem essa capacidade de direcionamento.

A Syn-TEF3 retardou a produção ou matou as células1 com a expansão repetida específica da Syn-TEF3. Nas células1 sem essa expansão, a molécula teve pouco efeito. Da mesma forma, a molécula que não teve como alvo a expansão repetida não ofereceu os benefícios da Syn-TEF3, relataram os pesquisadores.

“Ir direto da descoberta para uma via terapêutica13 potencial foi bastante incomum”, disse Snyder. Os pesquisadores têm um longo caminho a percorrer antes de testar seu método em humanos, mas Snyder e a equipe estão ansiosos para explorá-lo.

No artigo publicado, os pesquisadores relatam que a expansão de uma única sequência repetitiva de DNA, denominada repetição em tandem (RT), ou repetição adjacente, é conhecida por causar mais de 50 doenças. No entanto, expansões repetidas muitas vezes não são exploradas além de distúrbios neurológicos e neurodegenerativos.

Em alguns tipos de câncer2, as mutações se acumulam em trechos curtos de RTs, um fenômeno denominado instabilidade de microssatélites; no entanto, expansões repetidas maiores não foram sistematicamente analisadas no câncer2.

Neste estudo, identificou-se expansões de RT em 2.622 genomas de câncer2 abrangendo 29 tipos de câncer2. Em sete tipos de câncer2, encontrou-se 160 expansões repetidas recorrentes (ERrs), a maioria das quais (155/160) eram específicas do subtipo.

Os pesquisadores descobriram que as ERrs foram distribuídas de maneira não uniforme no genoma com enriquecimento próximo a elementos cis-regulatórios candidatos, sugerindo um papel potencial na regulação gênica.

Uma ERr específica, uma expansão repetida de GAAA, localizada perto de um elemento regulatório no primeiro íntron de UGT2B7, foi detectada em 34% das amostras de carcinoma12 de células1 renais e foi validada por sequenciamento de DNA de leitura longa. Além disso, em experimentos preliminares, o tratamento de células1 que abrigam essa ERr com uma molécula que tem como alvo GAAA levou a uma diminuição na proliferação celular dependente da dose.

No geral, esses resultados sugerem que as expansões repetidas recorrentes podem ser uma fonte importante, mas inexplorada, de variação genética no câncer2 humano, e o estudo fornece um catálogo abrangente para estudos adicionais.

Veja também sobre "Prevenção do câncer2" e "Mutações genéticas".

 

Fontes:
Nature, publicação em 14 de dezembro de 2022.
Stanford Medicine, notícia publicada em 14 de dezembro de 2022.

 

NEWS.MED.BR, 2022. Pesquisadores identificaram expansões repetidas recorrentes em genomas de câncer humano, que podem representar um novo caminho para parar o câncer. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1430955/pesquisadores-identificaram-expansoes-repetidas-recorrentes-em-genomas-de-cancer-humano-que-podem-representar-um-novo-caminho-para-parar-o-cancer.htm>. Acesso em: 28 mar. 2024.

Complementos

1 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
2 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
3 Sênior: 1. Que é o mais velho. 2. Diz-se de desportistas que já ganharam primeiros prêmios: um piloto sênior. 3. Diz-se de profissionais experientes que já exercem, há algum tempo, determinada atividade.
4 Ataxia: Reflete uma condição de falta de coordenação dos movimentos musculares voluntários podendo afetar a força muscular e o equilíbrio de uma pessoa. É normalmente associada a uma degeneração ou bloqueio de áreas específicas do cérebro e cerebelo. É um sintoma, não uma doença específica ou um diagnóstico.
5 Fragmentos: 1. Pedaço de coisa que se quebrou, cortou, rasgou etc. É parte de um todo; fração. 2. No sentido figurado, é o resto de uma obra literária ou artística cuja maior parte se perdeu ou foi destruída. Ou um trecho extraído de uma obra.
6 Atlas:
7 Próstata: Glândula que (nos machos) circunda o colo da BEXIGA e da URETRA. Secreta uma substância que liquefaz o sêmem coagulado. Está situada na cavidade pélvica (atrás da parte inferior da SÍNFISE PÚBICA, acima da camada profunda do ligamento triangular) e está assentada sobre o RETO.
8 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
9 Ovário: Órgão reprodutor (GÔNADAS) feminino. Nos vertebrados, o ovário contém duas partes funcionais Sinônimos: Ovários
10 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
11 Pulmão: Cada um dos órgãos pareados que ocupam a cavidade torácica que tem como função a oxigenação do sangue.
12 Carcinoma: Tumor maligno ou câncer, derivado do tecido epitelial.
13 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
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