A variante de risco para Alzheimer APOE4 foi associada ao mau funcionamento da montagem da mielina

Nenhuma variante genética é um fator de risco¹ maior para a doença de Alzheimer² do que uma chamada APOE4. Mas exatamente como o gene estimula o dano cerebral tem sido um mistério.

Agora, novos achados mostram que isso pode ser devido à diminuição da produção de uma substância gordurosa chamada mielina³ pelas células⁴ conhecidas como oligodendrócitos.

O estudo associou o APOE4 ao processamento defeituoso do colesterol⁵ no cérebro⁶, o que, por sua vez, leva a defeitos nas bainhas isolantes que envolvem as fibras nervosas e facilitam sua atividade elétrica. Os resultados preliminares indicam que essas alterações podem causar déficits de memória e aprendizado. E o trabalho sugere que medicamentos que restauram o processamento do colesterol⁵ no cérebro⁶ podem tratar a doença.

“Isso se encaixa na ideia de que o colesterol⁵ precisa estar no lugar certo”, diz Gregory Thatcher, biólogo químico da Universidade do Arizona em Tucson.

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Herdar uma única cópia do APOE4 aumenta o risco de desenvolver Alzheimer⁹ em cerca de 3 vezes; ter duas cópias aumenta as chances de 8 a 12 vezes. As interações entre a proteína codificada por APOE4 e placas¹⁰ pegajosas de amiloide – uma substância ligada à morte de células⁴ cerebrais – no cérebro⁶ explicam parcialmente a conexão. Mas essas interações não são toda a história.

Como o neurocientista Li-Huei Tsai, do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT) em Cambridge, e seus colegas relataram no novo estudo, publicado na revista Nature, o APOE4 aciona células⁴ cerebrais produtoras de isolamento conhecidas como oligodendrócitos para acumular a molécula gordurosa colesterol⁵ – um tipo de lipídio – em todos os lugares errados.

Isso interfere na capacidade das células⁴ de cobrir as fibras nervosas em um invólucro protetor feito de um material rico em lipídios chamado mielina³. A sinalização elétrica no cérebro⁶ diminui e a cognição¹¹ geralmente sofre.

A equipe de Tsai já havia vinculado alterações lipídicas a disfunções em outros tipos de células⁴, incluindo algumas que oferecem suporte estrutural aos neurônios¹² e outras que fornecem proteção imunológica para o cérebro⁶. As descobertas mais recentes adicionam oligodendrócitos e sua função essencial de mielina³ à mistura.

“Todas as peças estão se juntando”, diz Julia TCW, neurocientista da Universidade de Boston, em Massachusetts.

No artigo, os pesquisadores descrevem como o APOE4 prejudica a mielinização através da desregulação do colesterol⁵ em oligodendrócitos.

Para obter informações mais abrangentes sobre o impacto do APOE4 no cérebro⁶ humano, eles realizaram perfis transcriptômicos de célula¹³ única de cérebros humanos post-mortem de portadores de APOE4 em comparação com não portadores.

Isso revelou que o APOE4 está associado a alterações generalizadas na expressão gênica em todos os tipos de células⁴ do cérebro⁶ humano. Consistente com a função biológica do APOE, o APOE4 alterou significativamente as vias de sinalização associadas à homeostase e ao transporte do colesterol⁵.

Confirmando essas descobertas com análise histológica¹⁴ e lipidômica do cérebro⁶ humano post-mortem, de células⁴ derivadas de células-tronco¹⁵ pluripotentes induzidas e de camundongos de substituição direcionada, mostrou-se que o colesterol⁵ é depositado de forma aberrante em oligodendrócitos – células⁴ mielinizantes responsáveis por isolar e promover a atividade elétrica dos neurônios¹².

Foi demonstrado que a localização alterada do colesterol⁵ no cérebro⁶ de portadores de APOE4 coincide com a mielinização reduzida. A facilitação farmacológica do transporte de colesterol⁵ aumenta a mielinização axonal e melhora o aprendizado e a memória em camundongos portadores de APOE4.

Este estudo fornece um atlas¹⁶ de célula¹³ única que descreve os efeitos transcricionais do APOE4 no envelhecimento do cérebro⁶ humano e estabelece uma ligação funcional entre APOE4, colesterol⁵, mielinização e memória, oferecendo oportunidades terapêuticas para a doença de Alzheimer².

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Fontes:
Nature, publicação em 16 de novembro de 2022.
Nature, notícia publicada em 16 de novembro de 2022.