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Novo medicamento para hepatite B sugere uma "cura funcional" de longo prazo, com 10% de eficácia 6 meses após o tratamento

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A terapia experimental antissentido baseada em RNA com bepirovirsen sustentou a depuração do DNA do vírus1 da hepatite2 B (HBV) e do antígeno3 de superfície da hepatite2 B (HBsAg) para uma proporção modesta de pacientes até 6 meses após a interrupção das injeções, mostrou um estudo de fase IIb.

Os níveis permaneceram abaixo do nível de detecção ou quantificação naquele ponto para 9% dos pacientes com infecção4 crônica por HBV que receberam qualquer um dos dois regimes de dose de 24 semanas para injeções subcutâneas de bepirovirsen junto com análogos de nucleosídeos (AN) e para 10% que não receberam AN, mas que receberam a dose mais elevada de bepirovirsen durante 24 semanas.

Cursos mais curtos de 12 semanas de bepirovirsen com placebo5 nas outras 12 semanas produziram depuração por ambas as medidas em não mais de 3%, independentemente do uso de AN no acompanhamento pós-tratamento de 6 meses, relatou Man-Fung Yuen, MD, PhD, da Universidade de Hong Kong, no Liver Meeting anual patrocinado pela American Association for the Study of Liver Diseases. Os resultados foram publicados simultaneamente no The New England Journal of Medicine.

Leia sobre "Hepatites6 - o que são" e "Hepatite2 B".

Essas taxas de 6 meses pós-tratamento foram substancialmente mais baixas do que as observadas nos resultados intermediários do estudo B-Clear relatados na conclusão de 24 semanas de tratamento, quando as proporções de pacientes com níveis indetectáveis de HBsAg e de DNA do HBV atingiram 28% e 29% no grupo de regime de 24 semanas de dose mais alta com e sem AN, respectivamente.

Taxas de 9% a 10% no final do acompanhamento são boas – “não é zero” – comentou Jay Hoofnagle, MD, do NIH dos Estados Unidos, que atuou como moderador da sessão sobre o ensaio em que Yuen apresentou os resultados e também escreveu um editorial sobre os resultados no NEJM.

“Isso é muito promissor, é o que esperamos na hepatite2 B há muito tempo; não está pronto para o horário nobre, mas é maravilhoso quando esses medicamentos aparecem”, disse ele após a apresentação de Yuen.

Ainda assim, Hoofnagle perguntou: “Esses pacientes permanecerão negativos e saudáveis a longo prazo? Aqueles que tomam nucleosídeos podem se livrar deles?”

Uma vez que um paciente está tomando nucleosídeos, explicou Hoofnagle, eles devem ser tomados por toda a vida ou os pacientes enfrentam um alto risco de mortalidade7. “O que é necessário é um regime que leve à eliminação tanto do DNA do HBV quanto do HBsAg e permita a retirada da terapia sem risco de recaída, um ponto final coloquialmente conhecido como cura ‘funcional’”, escreveu ele no editorial.

“Tenho um paciente que usa nucleosídeos há 30 anos”, disse ele. “Realmente precisamos de um tratamento finito, e esta é realmente uma nota promissória. É muito parecido com o primeiro avanço na hepatite2 C em 2012 – parecia bom, mas demorou um pouco para obter a melhor combinação de medicamentos e a melhor duração.”

No artigo, os pesquisadores relatam que o bepirovirsen é um oligonucleotídeo antissentido que tem como alvo todos os RNAs mensageiros do vírus1 da hepatite2 B (HBV) e atua diminuindo os níveis de proteínas8 virais.

Eles conduziram um estudo de fase 2b, randomizado9, sem ocultação do investigador, envolvendo participantes com infecção4 crônica por HBV que estavam recebendo ou não terapia com nucleosídeos ou análogos de nucleotídeos (AN).

Os participantes foram designados aleatoriamente (em uma proporção de 3:3:3:1) para receber injeções subcutâneas semanais de bepirovirsen na dose de 300 mg por 24 semanas (grupo 1), bepirovirsen na dose de 300 mg por 12 semanas e depois 150 mg por 12 semanas (grupo 2), bepirovirsen na dose de 300 mg por 12 semanas e depois placebo5 por 12 semanas (grupo 3) ou placebo5 por 12 semanas e depois bepirovirsen na dose de 300 mg por 12 semanas (grupo 4). Os grupos 1, 2 e 3 receberam doses de ataque de bepirovirsen.

O resultado primário composto foi um nível de antígeno3 de superfície da hepatite2 B (HBsAg) abaixo do limite de detecção e um nível de DNA do HBV abaixo do limite de quantificação mantido por 24 semanas após o término planejado do tratamento com bepirovirsen, sem medicação antiviral recém-iniciada.

A população com intenção de tratar compreendeu 457 participantes (227 recebendo terapia com AN e 230 não recebendo terapia com AN). Entre aqueles que receberam terapia com AN, um evento do desfecho primário ocorreu em 6 participantes (9%; intervalo de credibilidade de 95%, 0 a 31) no grupo 1, em 6 (9%; intervalo de credibilidade de 95%, 0 a 43) no grupo 2, em 2 (3%; intervalo de credibilidade de 95%, 0 a 16) no grupo 3 e em 0 (0%; intervalo de credibilidade post hoc, 0 a 8) no grupo 4.

Entre os participantes que não receberam terapia com AN, um evento do desfecho primário ocorreu em 7 participantes (10%; intervalo de credibilidade de 95%, 0 a 38), 4 (6%; intervalo de credibilidade de 95%, 0 a 25), 1 (1%; intervalo de credibilidade post hoc, 0 a 6) e 0 (0%; intervalo de credibilidade post hoc, 0 a 8), respectivamente.

Durante as semanas 1 a 12, os eventos adversos, incluindo reações no local da injeção10, pirexia11, fadiga12 e aumento dos níveis de alanina aminotransferase, foram mais comuns com bepirovirsen (grupos 1, 2 e 3) do que com placebo5 (grupo 4).

Neste estudo de fase 2b, o bepirovirsen na dose de 300 mg por semana durante 24 semanas resultou em perda sustentada de HBsAg e de DNA do HBV em 9 a 10% dos participantes com infecção4 crônica por HBV. Ensaios maiores e mais longos são necessários para avaliar a eficácia e segurança do bepirovirsen.

Veja também sobre "Antígenos13 e anticorpos14", "Exames do fígado15" e "Vacinas - como funcionam".

 

Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 24 de novembro de 2022.
MedPage Today, notícia publicada em 10 de novembro de 2022.

 

NEWS.MED.BR, 2022. Novo medicamento para hepatite B sugere uma "cura funcional" de longo prazo, com 10% de eficácia 6 meses após o tratamento. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1430005/novo-medicamento-para-hepatite-b-sugere-uma-quot-cura-funcional-quot-de-longo-prazo-com-10-de-eficacia-6-meses-apos-o-tratamento.htm>. Acesso em: 5 fev. 2023.

Complementos

1 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
2 Hepatite: Inflamação do fígado, caracterizada por coloração amarela da pele e mucosas (icterícia), dor na região superior direita do abdome, cansaço generalizado, aumento do tamanho do fígado, etc. Pode ser produzida por múltiplas causas como infecções virais, toxicidade por drogas, doenças imunológicas, etc.
3 Antígeno: 1. Partícula ou molécula capaz de deflagrar a produção de anticorpo específico. 2. Substância que, introduzida no organismo, provoca a formação de anticorpo.
4 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
5 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
6 Hepatites: Inflamação do fígado, caracterizada por coloração amarela da pele e mucosas (icterícia), dor na região superior direita do abdome, cansaço generalizado, aumento do tamanho do fígado, etc. Pode ser produzida por múltiplas causas como infecções virais, toxicidade por drogas, doenças imunológicas, etc.
7 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
8 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
9 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
10 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
11 Pirexia: Sinônimo de febre. É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
12 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
13 Antígenos: 1. Partículas ou moléculas capazes de deflagrar a produção de anticorpo específico. 2. Substâncias que, introduzidas no organismo, provocam a formação de anticorpo.
14 Anticorpos: Proteínas produzidas pelo organismo para se proteger de substâncias estranhas como bactérias ou vírus. As pessoas que têm diabetes tipo 1 produzem anticorpos que destroem as células beta produtoras de insulina do próprio organismo.
15 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
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