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Modificações do RNA mitocondrial moldam a plasticidade metabólica na metástase

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A metástase1 é a principal causa de mortes relacionadas ao câncer2. Como um processo de várias etapas, a metástase1 começa com a invasão de células3 tumorais através da membrana basal4 e intravasamento na vasculatura circundante ou sistema linfático5, e termina com a colonização em sítios tumorais secundários.

Para metastizar com sucesso, as células3 tumorais devem se adaptar dinamicamente ao microambiente em constante mudança. A plasticidade metabólica permite que as células3 tumorais sobrevivam em condições adversas, incluindo hipóxia6 e inanição, em particular durante processos independentes de proliferação, como disseminação do tumor7 primário.

As mitocôndrias8 são organelas bioenergéticas, biossintéticas e de sinalização que são essenciais para a detecção de estresse. Como as mitocôndrias8 permitem adaptações celulares rápidas a estímulos ambientais, elas são importantes mediadores da maioria dos aspectos da tumorigênese.

Por exemplo, a eficiência da tradução mitocondrial é vital para controlar a homeostase da proteína citosólica e a sinalização do estresse nuclear e, assim, determina diretamente o tempo de vida celular.

Saiba mais sobre "Entendendo o que são metástases9" e "Oncogênese - Como se dá o processo de formação do câncer2".

Nesse contexto, sabe-se que os cânceres agressivos e metastáticos mostram plasticidade metabólica aumentada. No entanto, os mecanismos moleculares precisos que fundamentam como as células3 tumorais humanas ajustam rapidamente o equilíbrio entre a produção de energia mitocondrial e glicolítica permanecem amplamente obscuros.

Neste estudo, publicado na revista Nature, mostrou-se como duas modificações de RNA dependentes de NOP2/Sun RNA metiltransferase 3 (NSUN3) – 5-metilcitosina (m5C) e seu derivado 5-formilcitosina (f5C) – conduzem a tradução do mRNA mitocondrial para alimentar a metástase1.

A tradução de subunidades codificadas mitocondrialmente do complexo de fosforilação oxidativa depende da formação de m5C na posição 34 no tRNAMet mitocondrial.

As células3 de câncer2 oral humano deficientes em m5C exibem níveis aumentados de glicólise e alterações em sua função mitocondrial que não afetam a viabilidade celular ou o crescimento do tumor7 primário in vivo; no entanto, a plasticidade metabólica é severamente prejudicada, pois os tumores mitocondriais deficientes em m5C não metastatizam eficientemente.

Descobriu-se que as células3 tumorais que não se dividem e que iniciam metástases9 dependentes de CD36 requerem m5C mitocondrial para ativar a invasão e disseminação. Além disso, uma assinatura genética acionada por mitocôndrias8 em pacientes com câncer2 de cabeça10 e pescoço11 é preditiva para metástase1 e progressão da doença.

Por fim, confirmou-se que esta mudança metabólica que permite a metástase1 de células3 tumorais pode ser direcionada farmacologicamente através da inibição da tradução de mRNA mitocondrial in vivo.

Juntos, esses resultados revelam que as modificações específicas do RNA mitocondrial podem ser alvos terapêuticos para combater a metástase1.

Leia sobre "Câncer2 - informações importantes".

 

Fonte: Nature, publicação em 29 de junho de 2022.

 

NEWS.MED.BR, 2022. Modificações do RNA mitocondrial moldam a plasticidade metabólica na metástase. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1420200/modificacoes-do-rna-mitocondrial-moldam-a-plasticidade-metabolica-na-metastase.htm>. Acesso em: 24 set. 2022.

Complementos

1 Metástase: Formação de tecido tumoral, localizada em um lugar distante do sítio de origem. Por exemplo, pode se formar uma metástase no cérebro originário de um câncer no pulmão. Sua gravidade depende da localização e da resposta ao tratamento instaurado.
2 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
3 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
4 Membrana Basal: MATRIZ EXTRACELULAR (MEC), semelhante a um tapete (mat-like), de coloração escura, que separa camadas celulares (como EPITÉLIO) do ENDOTÉLIO ou de uma camada de TECIDO CONJUNTIVO. A camada de MEC (que sustenta o revestimento do EPITÉLIO ou do ENDOTÉLIO) é denominada lâmina basal (MB). Esta pode ser formada pela fusão de outras duas lâminas basais adjacentes ou por uma lâmina basal com uma lâmina reticular adjacente do tecido conjuntivo. A MB, composta principalmente por COLÁGENO TIPO IV, LAMININA (glicoproteína) e PROTEOGLICANAS, permite a formação de barreiras e canais entre camadas celulares interativas.
5 Sistema Linfático: Um sistema de órgãos e tecidos que processa e transporta células imunes e LINFA.
6 Hipóxia: Estado de baixo teor de oxigênio nos tecidos orgânicos que pode ocorrer por diversos fatores, tais como mudança repentina para um ambiente com ar rarefeito (locais de grande altitude) ou por uma alteração em qualquer mecanismo de transporte de oxigênio, desde as vias respiratórias superiores até os tecidos orgânicos.
7 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
8 Mitocôndrias: Organelas semi-autônomas que se auto-reproduzem, encontradas na maioria do citoplasma de todas as células, mas não de todos os eucariotos. Cada mitocôndria é envolvida por uma membrana dupla limitante. A membrana interna é altamente invaginada e suas projeções são denominadas cristas. As mitocôndrias são os locais das reações de fosforilação oxidativa, que resultam na formação de ATP. Elas contêm RIBOSSOMOS característicos, RNA DE TRANSFERÊNCIA, AMINOACIL-T RNA SINTASES e fatores de alongação e terminação. A mitocôndria depende dos genes contidos no núcleo das células no qual se encontram muitos RNAs mensageiros essenciais (RNA MENSAGEIRO). Acredita-se que a mitocôndria tenha se originado a partir de bactérias aeróbicas que estabeleceram uma relação simbiótica com os protoeucariotos primitivos.
9 Metástases: Formação de tecido tumoral, localizada em um lugar distante do sítio de origem. Por exemplo, pode se formar uma metástase no cérebro originário de um câncer no pulmão. Sua gravidade depende da localização e da resposta ao tratamento instaurado.
10 Cabeça:
11 Pescoço:
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