Células T alteradas atravessam a barreira hematoencefálica e levam medicamentos diretamente aos tumores cerebrais

Estudos em camundongos revelaram que células¹ modificadas que administram terapias especificamente no cérebro² podem controlar tumores e diminuir a inflamação³.

Pesquisadores descobriram uma maneira de programar células¹ imunológicas para atacar o glioblastoma e tratar a inflamação³ da esclerose múltipla⁴ em camundongos. A tecnologia será testada em breve em um ensaio clínico para pessoas com glioblastoma.

Os cientistas, da Universidade da Califórnia em São Francisco (UCSF), desenvolveram um “GPS molecular” para guiar células¹ imunológicas até o cérebro² e destruir tumores sem danificar o tecido⁵ saudável.

Essa terapia com células¹ vivas pode navegar pelo corpo até um órgão específico, abordando o que até então era uma grande limitação das terapias contra o câncer⁶ com células¹ CAR-T. A tecnologia funcionou em camundongos e os pesquisadores esperam que ela seja testada em um ensaio clínico no próximo ano.

Os cientistas mostraram como as células¹ imunológicas podem eliminar um tumor⁷ cerebral mortal chamado glioblastoma e prevenir recorrências⁸. Eles também usaram as células¹ para conter a inflamação³ em um modelo murino de esclerose múltipla⁴.

“As células¹ vivas, especialmente as células¹ imunes, são adaptadas para se mover pelo corpo, sentir onde estão e encontrar seus alvos”, disse Wendell Lim, PhD, professor de farmacologia⁹ celular e molecular da UCSF e co-autor sênior¹⁰ do artigo, publicado na revista Science.

Quase 300.000 pacientes são diagnosticados com câncer⁶ cerebral a cada ano nos Estados Unidos, e esta é a principal causa de mortalidade¹¹ por câncer⁶ em crianças.

O câncer⁶ cerebral está entre os cânceres mais difíceis de tratar. Cirurgia e quimioterapia¹² são arriscadas, e os medicamentos nem sempre conseguem chegar ao cérebro².

Leia sobre "Tumores cerebrais: quais os tipos principais", "Imunoterapia" e "Doenças nervosas degenerativas¹³".

Para contornar esses problemas, os cientistas desenvolveram esse “GPS molecular” para células¹ imunes que as guiava com um “CEP” para o cérebro² e um “endereço” para o tumor⁷.

Eles encontraram o CEP molecular ideal em uma proteína chamada brevican, que ajuda a formar a estrutura gelatinosa do cérebro² e só aparece lá. Para o endereço, eles usaram duas proteínas¹⁴ encontradas na maioria dos cânceres cerebrais.

Os cientistas programaram as células¹ imunes para atacar apenas se primeiro detectassem o brevican e, em seguida, detectassem uma ou outra das proteínas¹⁴ do câncer⁶ cerebral.

Uma vez na corrente sanguínea, elas navegaram facilmente até o cérebro² do camundongo e eliminaram um tumor⁷ em crescimento. As células¹ imunes que permaneceram na corrente sanguínea permaneceram dormentes. Isso impediu que tecidos em outras partes do corpo que por acaso tivessem o mesmo “endereço” proteico fossem atacados.

Cem dias depois, os cientistas introduziram novas células¹ tumorais no cérebro², e células¹ imunes suficientes ainda restavam para encontrá-las e matá-las, um bom indício de que essas células¹ imunes podem ser capazes de impedir que quaisquer células¹ cancerígenas remanescentes voltem a crescer.

“As células¹ CAR-T desenvolvidas para o cérebro² foram muito, muito eficazes na eliminação do glioblastoma em nossos modelos murinos, a intervenção mais eficaz que já vimos em laboratório”, disse Milos Simic, PhD, bolsista de Design Celular da Fundação Valhalla e co-autor do artigo. “Isso mostra o quão bem o GPS garantiu que elas funcionariam apenas no cérebro². A mesma estratégia funcionou até mesmo para eliminar metástases¹⁵ cerebrais de câncer⁶ de mama¹⁶.”

Em outro experimento, os pesquisadores usaram o sistema de GPS cerebral para projetar células¹ que fornecem moléculas anti-inflamatórias ao cérebro² em um modelo murino de esclerose múltipla⁴. As células¹ projetadas atingiram seu alvo e a inflamação³ diminuiu.

Os cientistas esperam que essa abordagem esteja pronta em breve para pacientes¹⁷ com outras doenças debilitantes do sistema nervoso¹⁸.

“O glioblastoma é um dos cânceres mais mortais, e essa abordagem está pronta para dar aos pacientes uma chance de lutar”, disse Hideho Okada, MD, oncologista da UCSF e co-autor sênior¹⁰ do artigo.

“Entre câncer⁶, metástases¹⁵ cerebrais, doenças imunológicas e neurodegeneração, milhões de pacientes poderão um dia se beneficiar de terapias cerebrais direcionadas como a que desenvolvemos.”

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Programação de células¹ T sensíveis a tecidos que administram terapias ao cérebro²

O tratamento de distúrbios do sistema nervoso central¹⁹ (SNC²⁰), como tumores cerebrais, neuroinflamação e neurodegeneração, continua desafiador, pois é difícil administrar terapias moleculares ao cérebro² de forma eficaz. Além disso, é difícil restringir a ação dessas terapias ao cérebro² para evitar toxicidades periféricas ou sistêmicas.

As células¹ imunes evoluíram para se infiltrar em diversos tecidos, integrar informações sobre o ambiente e remodelar os ecossistemas teciduais. As células¹ T, por exemplo, podem atravessar a barreira hematoencefálica em condições saudáveis e patogênicas. Essas propriedades as tornam veículos de administração ideais para o SNC²⁰.

Em princípio, se as células¹ forem programadas para administrar de forma seletiva e autônoma cargas terapêuticas ao cérebro², pode-se reduzir a toxicidade²¹ sistêmica fora do alvo e aumentar a eficácia. A hipótese desse estudo é que seria possível projetar células¹ imunes para atuarem apenas de maneira específica para cada tecido⁵.

Uma maneira de utilizar células¹ T para entregar cargas úteis seletivamente ao cérebro² seria projetá-las para reconhecer antígenos²² específicos do SNC²⁰ normais (não relacionados a doenças) e usar essa indicação anatômica para induzir localmente a produção de um agente terapêutico. Esse sistema de entrega específico para o SNC²⁰, baseado em células¹, poderia servir como uma plataforma geral para o tratamento de diversas doenças do SNC²⁰.

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Criou-se então um conjunto de células¹ T sensoriais cerebrais programadas para entregar cargas úteis terapêuticas localmente, personalizadas para câncer⁶ ou neuroinflamação. Primeiramente, identificou-se um conjunto de ligantes extracelulares específicos do SNC²⁰ usando dados de expressão disponíveis publicamente para estabelecer potenciais marcadores “GPS” cerebrais. Identificou-se proteínas¹⁴ como o brevican (BCAN), que são componentes da matriz extracelular altamente singular do cérebro² e podem ser exploradas para reconhecimento específico de tecidos.

Rastreou-se anticorpos²³ contra esses antígenos²² específicos do SNC²⁰, os quais foram utilizados para construir receptores Notch sintéticos ativados pelo SNC²⁰ (synNotch), receptores projetados que detectam um antígeno²⁴ extracelular e respondem induzindo uma resposta transcricional.

Para demonstrar o potencial terapêutico dessa abordagem, utilizou-se essa plataforma para induzir localmente um conjunto de cargas úteis geneticamente codificadas, direcionadas a diferentes doenças do SNC²⁰.

Células¹ T sensíveis ao cérebro² que induziram a expressão de CAR (receptor de antígeno²⁴ quimérico) foram capazes de tratar cânceres cerebrais primários e secundários, incluindo modelos murinos de glioblastoma e metástases¹⁵ de câncer⁶ de mama¹⁶, sem ataque a tecidos fora do cérebro². Por outro lado, a expressão induzida pelo SNC²⁰ da citocina²⁵ imunossupressora interleucina-10 (IL-10) melhorou a neuroinflamação na encefalomielite autoimune²⁶ experimental, um modelo murino de esclerose múltipla⁴.

Essa estratégia de indução celular direcionada ao tecido⁵ fornece dois níveis de especificidade. Primeiro, a célula²⁷ apresenta especificidade anatomicamente restrita, visto que as células¹ são induzidas apenas no SNC²⁰, e segundo, a carga útil (por exemplo, CAR, citocina²⁵, anticorpo²⁸) possui sua própria especificidade intrínseca de direcionamento molecular.

Essa estratégia de direcionamento aninhada e multiescala imita os princípios da especificidade biológica natural, evitando potenciais reações cruzadas sistêmicas indesejadas da carga molecular, ao mesmo tempo em que concentra suas ações de forma mais eficaz no tecido⁵-alvo.

Esses resultados sugerem que células¹ sensoriais cerebrais podem ser usadas como uma plataforma geral para tratar um conjunto mais amplo de doenças do SNC²⁰, incluindo tumores cerebrais, metástases¹⁵ cerebrais, neuroinflamação e neurodegeneração.

Embora o estudo tenha se concentrado no direcionamento do SNC²⁰, esse conceito pode ser aplicado a um conjunto mais amplo de tecidos. Células¹ terapêuticas direcionadas a tecidos fornecem uma abordagem para integrar sinais²⁹ endógenos e de doenças para gerar terapias mais específicas e eficazes.

Fontes:
Science, Vol. 386, N° 6726, em dezembro de 2024.
EurekAlert!, notícia publicada em 5 de dezembro de 2024.