Estudo indica nova hipótese sobre a causa da doença de Alzheimer, que precederia o acúmulo de beta-amiloide

O acúmulo de placas¹ amiloides, contendo a proteína beta-amiloide, é considerado o primeiro passo crucial para o desenvolvimento da doença de Alzheimer². Porém, estudos recentes têm contestado essa hipótese, conhecida como hipótese amiloide, e estão investigando outras possíveis causas dessa doença neurodegenerativa.

Um novo estudo, publicado na revista Nature Neuroscience, descobriu que, antes que a beta-amiloide se acumule no cérebro³, ocorre um colapso⁴ na forma como as células⁵ cerebrais se livram dos resíduos.

Essa nova hipótese indica, portanto, que os danos neuronais característicos do Alzheimer⁶ têm sua raiz no interior das células⁵, precedendo a formação das placas¹ amiloides fora das células⁵. A disfunção foi observada especificamente nos lisossomos, células⁵ envolvidas no processo de limpeza celular.

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No estudo, os pesquisadores marcaram de forma fluorescente a via de “reciclagem de resíduos” da autofagia em neurônios⁸ nos cérebros de modelos de camundongo da doença de Alzheimer² (DA) e visualizaram um acúmulo maciço de vacúolos cheios de resíduos que fazem com que as circunferências dos neurônios⁸ aumentem em um padrão único parecido com uma flor.

Esses vacúolos, que contêm formas de beta-amiloide, também coalescem centralmente ao redor do núcleo (colorido em azul - DAPI), gerando uma placa⁹ senil (amiloide) dentro do neurônio ainda intacto. As rosetas de protuberâncias fluorescentes da superfície da membrana celular¹⁰ (bolhas) são embaladas com vacúolos autofágicos marcados por mRFP-eGFP-LC3; a imagem foi feita em uma seção de córtex do modelo de camundongo da DA.

Imagem: Ju-Hyun Lee et al. - 10.1038/s41593-022-01084-8

O artigo descreve como a acidificação defeituosa de autolisossomos em modelos de camundongo com doença de Alzheimer² induz o acúmulo autofágico de beta-amiloide em neurônios⁸, produzindo placas¹ senis.

A autofagia é marcadamente prejudicada na doença de Alzheimer². Neste estudo, revelou-se uma desregulação única da autofagia dentro dos neurônios⁸ em cinco modelos de camundongo da DA in vivo e identificou-se sua base usando uma prova de autofagia e pH de mRFP-eGFP-LC3 transgênico específico do neurônio, imagem confocal multiplex e microscopia eletrônica de luz correlativa.

A acidificação dos autolisossomos diminui nos neurônios⁸ bem antes da deposição de amiloide extracelular, associada à atividade da enzima¹¹ vATPase marcadamente reduzida e ao acúmulo de Aβ/APP-βCTF (beta-amiloide / fragmento¹² carboxi-terminal da proteína precursora de amiloide) seletivamente nos autolisossomos desacidificados aumentados.

Em neurônios⁸ mais comprometidos, mas ainda intactos, vacúolos autofágicos profusos Aβ-positivos se acumulam em grandes bolhas de membrana formando rosetas pericárias semelhantes a flores. Este padrão único, denominado PANTHOS (poisonous anthos [flor]), também está presente em cérebros com DA.

Vacúolos autofágicos adicionais coalescem em redes perinucleares de túbulos de membrana onde a beta-amiloide fibrilar¹³ se acumula intraluminalmente.

A permeabilização da membrana lisossomal, liberação de catepsina e morte da célula¹⁴ lisossomal ocorrem, acompanhadas de invasão microglial.

As análises quantitativas confirmam que os neurônios⁸ individuais que exibem PANTHOS são a principal fonte de placas¹ senis em modelos de doença de Alzheimer² da proteína precursora de amiloide.

“Nossos resultados pela primeira vez ligam a origem dos danos neuronais observados na doença de Alzheimer² a problemas dentro dos lisossomos das células⁵ cerebrais, onde a beta-amiloide aparece pela primeira vez,” disse Ju-Hyun Lee, pesquisador principal do estudo.

“Esta nova evidência muda nossa compreensão fundamental de como a doença de Alzheimer² progride; e também explica por que tantas terapias experimentais projetadas para remover placas¹ amiloides falharam em impedir a progressão da doença, porque as células⁵ cerebrais já estão aleijadas antes que as placas¹ se formem completamente fora da célula¹⁴,” disse o professor Ralf Nixon, um dos orientadores de Lee. “Nossa pesquisa sugere que futuros tratamentos devem se concentrar em reverter a disfunção lisossomal e reequilibrar os níveis de ácido dentro dos neurônios⁸ do cérebro³.”