Descoberta de uma nova função para uma proteína chave na doença de Parkinson traz implicações para tratamentos

Uma das características da doença de Parkinson (DP) é o acúmulo no cérebro de uma proteína conhecida como alfa-sinucleína. Por mais de duas décadas, a alfa-sinucleína tem sido um ponto focal de atenção para pesquisadores, médicos e fabricantes de medicamentos interessados na DP. Mas a função da alfa-sinucleína não é bem compreendida.

Um novo estudo liderado por pesquisadores do Brigham and Women's Hospital, do Harvard Stem Cell Institute e do Broad Institute of MIT and Harvard lança uma nova luz sobre o papel da alfa-sinucleína, descobrindo uma nova função para a proteína com relevância para a DP e condições relacionadas. Os resultados foram publicados na revista Cell.

“Nosso estudo oferece novos insights sobre uma proteína que é conhecida por estar no centro do desenvolvimento da doença de Parkinson e distúrbios relacionados”, disse o autor correspondente Vikram Khurana, chefe da Divisão de Distúrbios do Movimento do Departamento de Neurologia do Brigham e da Harvard Medical School e pesquisador principal do Ann Romney Center for Neurologic Diseases no Brigham. “Esta é uma proteína que está sendo alvo da terapêutica atual, mas sua função tem sido elusiva. Tradicionalmente, acredita-se que a alfa-sinucleína desempenha um papel na ligação à membrana celular e no transporte de estruturas conhecidas como vesículas. Mas nosso estudo sugere que a alfa-sinucleína está levando uma vida dupla”.

As pistas iniciais de Khurana e colegas vieram de modelos de levedura e mosca da fruta da toxicidade de alfa-sinucleína e foram fundamentadas por meio de estudos de células humanas, neurônios derivados de pacientes e genética humana.

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A equipe descobriu que a mesma parte da proteína alfa-sinucleína que interage com as vesículas também se liga a estruturas chamadas corpos de processamento (corpos-P), uma maquinaria na célula que regula a expressão de genes por meio de RNAs mensageiros (mRNAs).

Em neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas gerados a partir de pacientes com DP com mutações no gene da alfa-sinucleína, a estrutura fisiológica e a função dos corpos-P foram perdidas e os mRNAs foram regulados de forma anormal. O mesmo ocorreu em amostras de tecidos de cérebros post mortem de pacientes. Análises genéticas humanas apoiaram a relevância desses achados para a doença: pacientes que acumulam mutações nos genes dos corpos-P pareciam estar em maior risco de DP.

Os autores, incluindo cientistas da Plataforma de Proteômica do Broad Institute, descrevem a alfa-sinucleína como um “interruptor” que regula duas funções muito distintas: transporte de vesículas e expressão gênica. Em estados de doença, o equilíbrio é quebrado.

Os resultados têm implicações potenciais para o desenvolvimento de tratamentos para a DP. Os autores observam que é necessária mais clareza sobre quais componentes da maquinaria do corpo-P podem ser os melhores alvos para uma intervenção terapêutica. Estudos genéticos em andamento visam identificar quais pacientes podem ser mais adequados para tal intervenção e quanto essa via recém-descoberta contribui para o risco da doença e progressão da doença em pacientes com DP em geral.

“Se quisermos desenvolver tratamentos direcionados à alfa-sinucleína, precisamos entender o que essa proteína faz e as possíveis consequências da redução de seu nível ou atividade”, disse o principal autor Erinc Hallacli, do Departamento de Neurologia e do Ann Romney Center for Neurologic Diseases no Brigham. “Este artigo fornece informações importantes para preencher nossas lacunas de conhecimento sobre essa proteína, o que pode ser benéfico para a tradução clínica”.

No artigo, os pesquisadores descreveram como a proteína alfa-sinucleína da doença de Parkinson é um modulador de corpos de processamento e estabilidade de mRNA.

A alfa-sinucleína (αS) é uma proteína conformacionalmente plástica que se liga reversivelmente às membranas celulares. Ela se agrega e está geneticamente ligada à doença de Parkinson (DP).

Neste estudo, mostrou-se que αS modula diretamente os corpos de processamento (corpos-P), organelas sem membrana que funcionam na renovação e armazenamento de mRNA. O terminal N da αS, mas não outras sinucleínas, dita a ligação mutuamente exclusiva às membranas celulares ou aos corpos-P no citosol.

A αS associa-se a várias proteínas de decapeamento nas proximidades da estrutura de interação do gene Edc4. À medida que αS se acumula patologicamente, a interação aberrante com o Edc4 ocorre às custas das interações fisiológicas do módulo de decapeamento.

A cinética de decaimento do mRNA dentro das vias relevantes para a DP é correspondentemente interrompida nos neurônios e no cérebro do paciente com DP.

A modulação genética dos componentes do corpo-P altera a toxicidade de αS, e a análise genética humana dá suporte à relevância dessas interações para a doença.

Além de revelar um aspecto inesperado da função e patologia da alfa-sinucleína, esses dados destacam a versatilidade de proteínas conformacionalmente plásticas com alta desordem intrínseca.

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Fontes:
Cell, Vol. 185, Nº 12, em 09 de junho de 2022.
Broad Institute, notícia publicada em 09 de junho de 2022.