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Pequena cápsula que fornece terapia genética CRISPR para o cérebro limitou o crescimento de tumores de glioblastoma em camundongos

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Uma nanocápsula que entrega a ferramenta de edição de genes CRISPR ao cérebro1 pode ser usada para tratar uma das formas mais agressivas de câncer2 cerebral, chamado glioblastoma. Em testes em modelos de camundongos da doença, a técnica interrompeu o crescimento do tumor3 e estendeu a vida útil. Os resultados foram publicados na revista Science Advances.

O CRISPR é uma ferramenta para adicionar, remover ou alterar material genético dentro das células4 e tem grande promessa no tratamento de algumas condições. É preciso e barato em comparação com outros métodos de edição de genes, mas atualmente é difícil de usar no cérebro1.

A maioria dos métodos para atingir o cérebro1 envolve a injeção5 direta no tecido6 cerebral ou a inserção de CRISPR em vírus7 não causadores de doenças e, em seguida, injetá-los na corrente sanguínea. Esses métodos têm desvantagens significativas, incluindo possíveis lesões8 no tecido6 cerebral ou, no caso de vírus7, dificuldade em identificar a entrega, o que significa que há um risco aumentado de efeitos colaterais9 graves, como mutações genéticas não intencionais.

Ao empacotar o CRISPR em nanocápsulas especialmente projetadas – pequenas bolhas de polímero não tóxicas – os pesquisadores conseguiram resolver esses problemas em outras partes do corpo, mas houve desafios ao usar essa técnica no cérebro1. Isso ocorre principalmente porque é difícil ultrapassar a barreira hematoencefálica: os vasos sanguíneos10 no cérebro1 são menos porosos do que em outras partes do corpo, algo que geralmente ajuda a proteger contra invasores nocivos.

“As doenças cerebrais, incluindo tumores cerebrais, são particularmente difíceis de atingir terapeuticamente por causa da barreira hematoencefálica”, diz o neurocirurgião Dimitris Placantonakis da Escola de Medicina Grossman da Universidade de Nova York.

Agora, Yan Zou, do Centro Conjunto de Inovação Biomédica da Universidade Henan-Macquarie na China, e colegas projetaram um novo tipo de nanocápsula que foi capaz de atravessar essa barreira e fornecer terapia CRISPR em camundongos com tumores cerebrais.

Leia sobre "Genética - conceitos básicos" e "Tumores cerebrais".

Nesse caso, os pesquisadores usaram o CRISPR para atingir um gene chamado PLK1, que regula o desenvolvimento de novas células4, e no glioblastoma atua essencialmente em um estado de excessiva atividade. No estudo, o crescimento do tumor3 parou em camundongos tratados com uma injeção5 única na cauda e eles tiveram um tempo médio de sobrevivência11 de 68 dias, em comparação com 24 dias ou menos nos grupos de controle, que receberam microcápsulas contendo material genético não direcionado ou solução salina. Além disso, a nova técnica causou mutações genéticas indesejadas desprezíveis – menos de 0,5% – em tecidos onde são mais prováveis de surgir.

Com apenas cerca de 30 nanômetros de tamanho, a nanocápsula é muito menor do que muitas atualmente em uso, que geralmente variam de 100 a 500 nanômetros. Ela também tem uma carga quase neutra. As nanopartículas carregadas positivamente são tóxicas para o corpo, então geralmente são identificadas e destruídas na corrente sanguínea.

“Até onde sabemos, nossas nanocápsulas representam a principal estratégia não invasiva e não viral para entrega cerebral eficaz e segura e terapia genética para o glioblastoma”, escreveram Zou e colegas no artigo publicado.

“Isso é realmente emocionante”, diz Placantonakis. Muito mais testes são necessários, diz ele, mas é um primeiro passo muito encorajador. Os pesquisadores esperam que essa técnica também possa ser útil para tratar doenças cerebrais além do glioblastoma.

No artigo, os pesquisadores descrevem o desenvolvimento dessa exclusiva nanocápsula para encapsulamento único eficiente de CRISPR-Cas9, entrega cerebral não invasiva e ataque de células4 tumorais, demonstrando uma estratégia eficaz e segura para a terapia genética do glioblastoma.

Essas nanocápsulas CRISPR-Cas9 podem ser fabricadas simplesmente encapsulando o único complexo Cas9/sgRNA dentro de um invólucro de polímero sensível à glutationa incorporando um ligante de dupla ação que facilita a penetração da barreira hematoencefálica, tendo como alvo as células4 tumorais para liberação seletiva de Cas9/sgRNA.

As nanocápsulas encapsuladas evidenciaram o direcionamento promissor do tecido6 de glioblastoma que levou a uma alta eficiência de edição de genes PLK1 em um tumor3 cerebral (até 38,1%) com edição de genes fora do alvo insignificante (menos de 0,5%) em tecidos de alto risco.

O tratamento com nanocápsulas estendeu o tempo médio de sobrevivência11 (68 dias versus 24 dias em camundongos tratados com sgRNA não funcional).

Esse novo sistema de entrega de CRISPR-Cas9 aborda vários desafios de entrega para demonstrar a entrega segura e específica ao tumor3 da ribonucleoproteína Cas9 de edição de genes para tratamento aprimorado do glioblastoma que pode ser terapeuticamente útil em outras doenças cerebrais.

Veja também sobre "Mutações genéticas", "Distinção entre tumores benignos e malignos" e "Câncer2 - informações importantes".

 

Fontes:
Science Advances, publicação em 20 de abril de 2022.
New Scientist, notícia publicada em 20 de abril de 2022.

 

NEWS.MED.BR, 2022. Pequena cápsula que fornece terapia genética CRISPR para o cérebro limitou o crescimento de tumores de glioblastoma em camundongos. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1415065/pequena-capsula-que-fornece-terapia-genetica-crispr-para-o-cerebro-limitou-o-crescimento-de-tumores-de-glioblastoma-em-camundongos.htm>. Acesso em: 25 mai. 2022.

Complementos

1 Cérebro: Derivado do TELENCÉFALO, o cérebro é composto dos hemisférios direito e esquerdo. Cada hemisfério contém um córtex cerebral exterior e gânglios basais subcorticais. O cérebro inclui todas as partes dentro do crânio exceto MEDULA OBLONGA, PONTE e CEREBELO. As funções cerebrais incluem as atividades sensório-motora, emocional e intelectual.
2 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
3 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
4 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
5 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
6 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
7 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
8 Lesões: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
9 Efeitos colaterais: 1. Ação não esperada de um medicamento. Ou seja, significa a ação sobre alguma parte do organismo diferente daquela que precisa ser tratada pelo medicamento. 2. Possível reação que pode ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser benéfica ou maléfica.
10 Vasos Sanguíneos: Qualquer vaso tubular que transporta o sangue (artérias, arteríolas, capilares, vênulas e veias).
11 Sobrevivência: 1. Ato ou efeito de sobreviver, de continuar a viver ou a existir. 2. Característica, condição ou virtude daquele ou daquilo que subsiste a um outro. Condição ou qualidade de quem ainda vive após a morte de outra pessoa. 3. Sequência ininterrupta de algo; o que subsiste de (alguma coisa remota no tempo); continuidade, persistência, duração.
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