Mapas espaciais do melanoma revelam como as células individuais interagem à medida que o câncer progride

O melanoma¹ é um câncer² um tanto incomum – que floresce diante de nossos olhos³, muitas vezes na pele⁴ exposta ao sol, e pode rapidamente se tornar mortal, pois vira nossa própria pele⁴ contra nós e se espalha para outros órgãos.

Felizmente, quando detectado precocemente, o melanoma¹ geralmente pode ser curado com cirurgia simples, e agora existem tratamentos melhores para casos avançados, incluindo imunoterapias que preparam o sistema imunológico⁵ do paciente para combater o câncer².

No entanto, muito permanece desconhecido sobre o melanoma¹, incluindo os detalhes de como ele se desenvolve nos estágios iniciais e como melhor identificar e tratar os casos iniciais mais perigosos.

Agora, uma equipe da Harvard Medical School (HMS) criou mapas espaciais no nível de uma única célula⁶ que revelam, em detalhes sem precedentes, como as células⁷ de melanoma¹ e células⁷ próximas, incluindo células⁷ imunes, interagem à medida que um tumor⁸ se desenvolve.

Os mapas, descritos no estudo publicado na revista Cancer² Discovery, oferecem nova compreensão sobre como as interações entre as células⁷ mudam à medida que o melanoma¹ avança e como as células⁷ cancerígenas suprimem o sistema imunológico⁵ à medida que assumem o controle.

“O objetivo principal era entender os eventos iniciais no melanoma¹ que levam ao desenvolvimento de um tumor”, disse o principal autor Ajit Nirmal, pesquisador da Harvard Medical School.

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A equipe da HMS está construindo os mapas em um atlas⁹ de melanoma¹ que estará disponível gratuitamente para a comunidade científica como parte da Rede de Atlas⁹ de Tumores Humanos do Instituto Nacional do Câncer² dos Estados Unidos. Eles esperam que, eventualmente, o atlas⁹ possa servir como um ponto de partida para os cientistas estudarem como prevenir o melanoma¹ e como tratá-lo em seus estágios iniciais antes que se torne um câncer² completo. O objetivo final desses esforços é ajudar os médicos a diagnosticar o melanoma¹ e ajudá-los a prescrever tratamentos personalizados com base no perfil individual do tumor⁸ de cada paciente.

“Esta foi uma oportunidade para estudar o melanoma¹ em seu início e coletar um recurso de informações que podemos compartilhar com a comunidade”, disse Sandro Santagata, professor associado de patologia¹⁰ da HMS no Brigham and Women's Hospital e co-autor sênior¹¹ do artigo junto com Peter Sorger, professor de farmacologia¹² de sistemas da HMS.

No artigo publicado, os pesquisadores descrevem a paisagem espacial da progressão e imunoedição no melanoma¹ primário em resolução de célula⁶ única.

O melanoma¹ cutâneo¹³ é uma neoplasia¹⁴ altamente imunogênica, curável cirurgicamente em estágios iniciais, mas com risco de vida quando metastático. Neste estudo, eles integraram imagens high-plex, microscopia 3D de alta resolução e transcriptômica de microrregião espacialmente resolvida para estudar a evasão imunológica e a imunoedição no melanoma¹ primário.

Foi descoberto que as vizinhanças celulares recorrentes envolvendo células⁷ tumorais, imunes e estromais mudam significativamente ao longo de um eixo de progressão envolvendo estados precursores, melanoma¹ in situ¹⁵ e tumor⁸ invasivo.

Marcas de imunossupressão¹⁶ já são detectáveis em regiões precursoras. Quando os tumores se tornam localmente invasivos, forma-se um ambiente supressivo consolidado e espacialmente restrito ao longo da fronteira tumor⁸-estroma¹⁷.

Esse ambiente é estabelecido por gradientes de citocinas¹⁸ que promovem a expressão de MHC-II e IDO1, e por contatos celulares mediados por PD1-PDL1 envolvendo macrófagos¹⁹, células dendríticas²⁰ e células⁷ T. A poucos milímetros de distância, células⁷ T citotóxicas fazem sinapse com células⁷ de melanoma¹ em campos de regressão tumoral. Assim, a invasão e a imunoedição podem coexistir com poucos milímetros uma da outra em um único espécime.

“Conseguimos ver tudo, desde pele⁴ normal a lesões²¹ iniciais e melanoma¹ invasivo, às vezes tudo em um pedaço de tecido”, disse Santagata. “Você acaba com este mapa de como o melanoma¹ está se desenvolvendo bem na sua frente.”

Os mapas revelam o que Santagata descreve como “a batalha entre células⁷ tumorais e células⁷ imunes” que resulta no melanoma¹ sucumbindo quando as células⁷ imunes são vitoriosas, e o melanoma¹ progredindo quando as células⁷ tumorais vencem.

Especificamente, os mapas mostraram que nos estágios iniciais do melanoma¹, as chamadas lesões²¹ precursoras eram compostas por tipos e proporções de células⁷ semelhantes à pele⁴ normal, mas essas células⁷ tinham um padrão de interação drasticamente diferente, que incluía sinais²² de imunossupressão¹⁶.

“Isso indica que provavelmente há algum nível de reestruturação no microambiente do tumor⁸ que poderia ajudar no desenvolvimento do tumor”, disse Nirmal.

Em conjunto, as descobertas demonstram que “esses ambientes locais envolvem muito mais interações físicas entre as células⁷ do que poderíamos imaginar”, disse Sorger. “As células⁷ estão, na verdade, em uma rede de comunicação incrivelmente densa.”

“As vizinhanças das células⁷ tumorais e as interações entre as células⁷ nos dizem como o tumor⁸ pode progredir, e essa é uma forma totalmente nova de biomarcador que não foi aplicada antes”, acrescentou Santagata. “Com esses novos mapas espaciais, temos a capacidade de vincular interações celulares com comportamento fisiológico²³ e, eventualmente, resultados clínicos”.

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Fontes:
Cancer² Discovery, publicação em 11 de abril de 2022.
Harvard Medical School, notícia publicada em 14 de abril de 2022.