Células T CAR redirecionadas para a GRP78 da superfície celular exibem atividade robusta contra a leucemia mieloide aguda e não têm como alvo células progenitoras hematopoiéticas
A imunoterapia com células T expressando receptores de antígenos quiméricos (CARs) resultou em uma melhora notável da sobrevida global para pacientes com cânceres recorrentes/refratários. No entanto, o sucesso da terapia com células T CAR tem sido amplamente limitado a malignidades hematológicas da linhagem de células B.
Encontrar um alvo de imunoterapia ideal para leucemia mieloide aguda (LMA) provou ser um desafio devido à sobreposição de expressão de antígenos em blastos de LMA e células progenitoras hematopoiéticas (CPHs) normais ou células mieloides maduras.
Dessa forma, o desenvolvimento de células T CAR para leucemia mieloide aguda foi dificultado pela escassez de alvos expressos em blastos de LMA e não em células progenitoras hematopoiéticas.
Neste estudo, publicado na revista Nature Communications, foi demonstrado que a proteína 78 regulada por glicose (GRP78) é expressa na superfície celular de blastos primários de LMA, mas não em CPHs.
Para ter como alvo a GRP78, foram geradas células T que expressam um CAR baseado em peptídeo específico para GRP78, que mostra evidências de fratricídio mínimo pós-ativação / transdução e diferenciação de células T dependente de antígeno.
As células T CAR-GRP78 reconhecem e matam células da LMA positivas para GRP78 sem toxicidade para CPHs. In vivo, as células T CAR-GRP78 têm atividade anti-LMA significativa.
Para evitar a diferenciação de células T dependentes de antígeno, bloqueou-se a sinalização CAR e a expressão de GRP78 na superfície celular após a ativação usando dasatinibe durante a fabricação de células T CAR-GRP78. Isso melhora significativamente sua função efetora in vitro e in vivo.
Assim, atacar a leucemia mieloide aguda positiva para GRP78 na superfície celular com células T CAR é viável e justifica exploração ativa adicional.
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Fonte: Nature Communications, publicação em 31 de janeiro de 2022.
