Variante genética encontrada em centenários parece retardar o processo de envelhecimento

Uma variante genética rara identificada em pessoas que viveram até 100 anos ou mais parece retardar os processos fundamentais que causam o envelhecimento. A variante rara do gene SIRT6 aumenta o reparo do DNA em células¹ humanas, o que faz a equipe por trás da pesquisa acreditar que conhecer os efeitos dessa variante pode impulsionar os esforços para desenvolver medicamentos antienvelhecimento.

Numerosos estudos em animais mostraram que a atividade de uma proteína chamada SIRT6 está fortemente ligada à vida útil máxima. Vera Gorbunova, da Universidade de Rochester, em Nova York, e seus colegas decidiram encontrar variantes no gene para SIRT6 que prolongam a vida humana.

Eles compararam as sequências genéticas em 500 judeus Asquenazes centenários com outros 500 judeus Asquenazes cujas famílias não são especialmente longevas. Eles descobriram que 1% dos centenários tinham uma variante que a equipe chamou de centSIRT6, em comparação com 0,5% do grupo de comparação.

Os números eram muito pequenos para que isso fosse estatisticamente significativo, mas em um grande banco de dados de 150.000 pessoas de diversas origens étnicas, a equipe também descobriu que as pessoas de vida mais longa eram mais propensas a ter a variante centSIRT6.

Em uma série de experimentos de laboratório em células¹ humanas, a equipe descobriu que essa variante tem vários efeitos que se espera que possam retardar o envelhecimento.

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Um estudo anterior do grupo de pesquisadores, publicado na revista Trends in Cell Biology, explorou como a Sirtuína 6 liga a longevidade com a estabilidade do genoma e do epigenoma.

A Sirtuína 6 (SIRT6) tem estado no centro das atenções da pesquisa sobre o envelhecimento porque os fenótipos progeróides estão associados à deficiência de SIRT6. A SIRT6 tem múltiplas funções moleculares, incluindo reparo de DNA e regulação de heterocromatina, que posicionam a SIRT6 como um eixo central que regula a estabilidade do genoma e do epigenoma.

A instabilidade genômica causada por danos persistentes no DNA e mutações acumuladas, juntamente com alterações na paisagem epigenética e desrepressão de elementos genéticos repetitivos, surgiram como mecanismos que impulsionam o envelhecimento do organismo.

Níveis aprimorados de expressão ou atividade da SIRT6 fornecem caminhos para estratégias de rejuvenescimento. A revisão realizada se concentrou no papel da SIRT6 na manutenção da estabilidade do genoma e do epigenoma e sua ligação com a longevidade.

Foi proposto um modelo onde a SIRT6, juntamente com laminas, controlam o envelhecimento e rejuvenescimento mantendo o silenciamento epigenético de elementos repetitivos.

Já no estudo mais recente, ainda não revisado por pares e disponibilizado na plataforma bioRxiv, os pesquisadores aprofundaram em como a rara variante da SIRT6 encontrada em centenários aumenta a estabilidade do genoma e a interação com lamina A. As laminas são escleroproteínas que providenciam função estrutural e regulação da transcrição no núcleo celular. Estão também envolvidas no posicionamento de poros nucleares.

A sirtuína 6 (SIRT6) é uma enzima² desacetilase e mono-ADP ribosil transferase (mADPr) envolvida em múltiplas vias celulares implicadas na regulação do envelhecimento e do metabolismo³. O sequenciamento direcionado identificou um alelo⁴ da SIRT6 contendo duas substituições ligadas (N308K/A313S) como enriquecido em judeus Asquenazes (JA) centenários em comparação com indivíduos controle também JA.

A caracterização deste alelo⁴ da SIRT6 (centSIRT6) demonstrou que ele é um supressor⁵ mais forte de retrotransposons LINE1, que confere estimulação aprimorada do reparo de quebra de fita dupla de DNA e morte de células¹ cancerígenas mais robusta em comparação com o tipo selvagem.

Surpreendentemente, o centSIRT6 apresentou atividade de desacetilase mais fraca, mas atividade de mADPr mais forte, em uma faixa de concentrações e substratos de NAD+. Além disso, o centSIRT6 exibiu uma interação mais forte com Lamina A/C (LMNA), que se correlacionou com a ribosilação aprimorada de LMNA.

Esses resultados sugerem que a função aprimorada da SIRT6 contribui para a longevidade humana, melhorando a manutenção do genoma por meio do aumento da atividade do mADPr e da interação aprimorada com LMNA.

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Fontes:
Trends in Cell Biology, publicação em 17 de julho de 2021.
bioRxiv, publicação em 13 de dezembro de 2021.
New Scientist, notícia publicada em 31 de janeiro de 2022.