Células T CAR redirecionadas para a GRP78 da superfície celular exibem atividade robusta contra a leucemia mieloide aguda e não têm como alvo células progenitoras hematopoiéticas

A imunoterapia com células¹ T expressando receptores de antígenos² quiméricos (CARs) resultou em uma melhora notável da sobrevida³ global para pacientes⁴ com cânceres recorrentes/refratários⁵. No entanto, o sucesso da terapia com células¹ T CAR tem sido amplamente limitado a malignidades hematológicas da linhagem de células¹ B.

Encontrar um alvo de imunoterapia ideal para leucemia⁶ mieloide aguda (LMA) provou ser um desafio devido à sobreposição de expressão de antígenos² em blastos de LMA e células¹ progenitoras hematopoiéticas (CPHs) normais ou células¹ mieloides maduras.

Dessa forma, o desenvolvimento de células¹ T CAR para leucemia⁶ mieloide aguda foi dificultado pela escassez de alvos expressos em blastos de LMA e não em células¹ progenitoras hematopoiéticas.

Neste estudo, publicado na revista Nature Communications, foi demonstrado que a proteína 78 regulada por glicose⁷ (GRP78) é expressa na superfície celular de blastos primários de LMA, mas não em CPHs.

Para ter como alvo a GRP78, foram geradas células¹ T que expressam um CAR baseado em peptídeo específico para GRP78, que mostra evidências de fratricídio mínimo pós-ativação / transdução e diferenciação de células¹ T dependente de antígeno⁸.

As células¹ T CAR-GRP78 reconhecem e matam células¹ da LMA positivas para GRP78 sem toxicidade⁹ para CPHs. In vivo, as células¹ T CAR-GRP78 têm atividade anti-LMA significativa.

Para evitar a diferenciação de células¹ T dependentes de antígeno⁸, bloqueou-se a sinalização CAR e a expressão de GRP78 na superfície celular após a ativação usando dasatinibe durante a fabricação de células¹ T CAR-GRP78. Isso melhora significativamente sua função efetora in vitro e in vivo.

Assim, atacar a leucemia⁶ mieloide aguda positiva para GRP78 na superfície celular com células¹ T CAR é viável e justifica exploração ativa adicional.

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Fonte: Nature Communications, publicação em 31 de janeiro de 2022.