Tecnologia da vacina de mRNA ajudou a reparar lesões cardíacas em camundongos através de células T CAR produzidas in vivo

Células¹ imunes nos corpos de camundongos foram temporariamente reprogramadas para reparar corações danificados, removendo o tecido² cicatricial, graças à tecnologia usada nas vacinas de mRNA contra o coronavírus, relata um estudo publicado na revista Science.

“Depois de dar o tratamento, a cicatriz³ desaparece”, diz Haig Aghajanian, da Universidade da Pensilvânia.

Células¹ imunes geneticamente modificadas chamadas células¹ T CAR já estão sendo usadas para tratar o câncer⁴, mas isso é extremamente caro. A abordagem do mRNA, que envolve apenas a modificação temporária dessas células¹, pode diminuir drasticamente os custos.

“A terapia T CAR foi um avanço, mas custa muito”, diz Aghajanian. “Esperamos que este seja o próximo passo na tecnologia do tipo T CAR que permitirá maior acesso. Esse tipo de coisa você pode levar para países em desenvolvimento, para áreas remotas.”

As células¹ T são células¹ imunes que usam receptores em sua superfície para reconhecer células¹ infectadas com vírus⁵, que elas então destroem. As células¹ T podem ser reprogramadas para atingir qualquer tipo de célula⁶ desejado, dando-lhes o receptor apropriado.

As células¹ T CAR convencionais são feitas a partir de células¹ T do corpo de uma pessoa, que são geneticamente modificadas para adicionar um gene para um “receptor de antígeno⁷ quimérico” e depois são devolvidas ao corpo desse indivíduo. Esses tratamentos podem ser muito eficazes contra cânceres do sangue⁸, como a leucemia⁹, mas produzir as células¹ em laboratório não é barato. O primeiro tratamento T CAR a ser aprovado, chamado Kymriah, custou US$ 475.000.

Leia sobre "Imunoterapia" e "Cicatrização e cicatrizes¹⁰".

A equipe de Aghajanian, por outro lado, está transformando células¹ T em células¹ T CAR sem removê-las do corpo, entregando genes na forma de mRNAs. Os mRNAs são empacotados dentro das mesmas bolas gordurosas, chamadas nanopartículas lipídicas, usadas nas vacinas contra o coronavírus da Pfizer/BioNTech e da Moderna.

Neste caso, no entanto, as nanopartículas lipídicas têm anticorpos¹¹ ligados a elas que se ligam às células¹ T. A equipe já estava trabalhando em sua pesquisa antes das vacinas, mas Aghajanian diz que o lançamento em massa de vacinas deve facilitar a aprovação de outros usos de nanopartículas lipídicas pelos reguladores.

Algumas outras equipes tentaram criar células¹ T CAR dentro do corpo usando vírus⁵ para adicionar permanentemente genes de DNA aos genomas das células¹ T. Isso é potencialmente arriscado se algo der errado.

Os mRNAs, por outro lado, são cópias temporárias de genes usados ​​como moldes por fábricas de produção de proteínas¹². Eles não estão integrados ao genoma e só persistem por dias. Isso significa que adicionar mRNAs às células¹ T não as altera permanentemente. Em outras palavras, é uma maneira de criar células¹ T CAR transitórias. “Ele funciona por alguns dias e depois desaparece”, diz Aghajanian.

Sua equipe usou essa abordagem para atingir as células¹ que depositam colágeno¹³, que nossos corpos produzem constantemente, enquanto outras células¹ o removem. O que acontece após uma lesão¹⁴ é que o equilíbrio muda, pois as células¹ que depositam colágeno¹³ se proliferam em excesso, levando a uma cicatriz³.

“Elas começam a depositar a cicatriz³ mais rápido do que outras células¹ podem removê-la”, diz Aghajanian. “Se você conseguir se livrar dessas células¹, volta o equilíbrio e a cicatriz³ recua rapidamente.”

Para testar o método, sua equipe danificou o coração¹⁵ de camundongos de uma maneira que cria muitas cicatrizes¹⁰ ou fibrose¹⁶. Isso torna o tecido² mais rígido e prejudica a contração e relaxamento do coração¹⁵. Duas semanas após a infusão de nanopartículas de mRNA, a quantidade de tecido² cicatricial nos corações dos camundongos foi quase metade daquela em animais não tratados, e sua função cardíaca melhorou significativamente.

Além de tratar corações danificados, a mesma abordagem pode funcionar no tratamento de fibrose¹⁶ de outros órgãos, incluindo rim¹⁷, fígado¹⁸ e intestino, diz Aghajanian. Também pode ser possível tratar cicatrizes¹⁰ na pele¹⁹ com injeções locais. De maneira mais geral, a entrega direcionada de mRNA a células¹ específicas pode ser usada para tratar todos os tipos de doenças.

“É uma demonstração encorajadora de que as células¹ T podem ser modificadas in vivo”, diz Waseem Qasim, do Great Ormond Street Institute of Child Health, em Londres, cuja equipe está realizando testes de terapias T CAR.

No artigo publicado, os pesquisadores relatam como fizeram células¹ T CAR in vivo. Eles contextualizam como a fibrose¹⁶ afeta milhões de pessoas com doenças cardíacas. A fibrose¹⁶ cardíaca é o endurecimento e a cicatrização do tecido² cardíaco e pode ser fatal.

Neste estudo, os pesquisadores desenvolveram uma abordagem terapêutica²⁰ de imunoterapia para gerar células¹ T com receptor de antígeno⁷ quimérico (CAR, do inglês chimeric antigen receptor) transitório in vivo que podem reconhecer as células¹ fibróticas no coração¹⁵.

Ao injetar nanopartículas lipídicas (NPL) direcionadas a CD5 contendo as instruções de RNA mensageiro (mRNA) necessárias para reprogramar os linfócitos T, os pesquisadores foram capazes de gerar células¹ T CAR terapêuticas inteiramente dentro do corpo.

A eficácia dessas células¹ T CAR reprogramadas in vivo foi avaliada pela injeção²¹ de NPLs direcionadas a CD5 em um modelo de camundongo de insuficiência cardíaca²². Foi observada a entrega eficiente de mRNA modificado que codifica o CAR para linfócitos T, o que produziu células¹ T CAR transitórias e eficazes in vivo.

As células¹ T CAR antifibróticas exibiram trogocitose e retiveram o antígeno⁷ alvo à medida que se acumulavam no baço²³. O tratamento com NPLs direcionadas ao mRNA modificado reduziu a fibrose¹⁶ e restaurou a função cardíaca após a lesão¹⁴.

A geração in vivo de células¹ T CAR pode ser promissora como plataforma terapêutica²⁰ para tratar várias doenças.

Veja também sobre "Doenças cardiovasculares²⁴" e "Insuficiência cardíaca congestiva²⁵".

Fontes:
Science, Vol. 375, Nº 6576, em 06 de janeiro de 2022.
New Scientist, notícia publicada em 06 de janeiro de 2022.