Ensaios clínicos em humanos apontam o caminho para uma vacina de RNAm contra o HIV

Gerar proteção eficaz contra o HIV¹ pode exigir uma vacina² complexa, composta por uma série de proteínas³ virais diferentes. Agora, dois ensaios clínicos⁴ que testaram os potenciais componentes administrados via RNA mensageiro (RNAm) produziram resultados promissores. A esperança é que a tecnologia de RNAm possibilite a administração da vacina² em uma única injeção⁵, em vez de exigir múltiplas injeções.

Vacinas normalmente contêm a proteína externa dos vírus⁶, estimulando uma resposta imune contra a proteína. Desenvolver uma vacina² contra o HIV¹ é especialmente desafiador porque, nesse vírus⁶, a proteína que se projeta da membrana externa é fortemente revestida de açúcares, dificultando a produção de anticorpos⁷ pelo nosso sistema imunológico⁸ contra ela. Ela também apresenta uma grande variedade entre as cepas⁹, o que significa que, mesmo que o sistema imunológico⁸ de uma pessoa consiga produzir anticorpos⁷ eficazes, eles geralmente são específicos para apenas uma versão do vírus⁶.

Mas alguns indivíduos produzem anticorpos⁷ amplamente neutralizantes que atuam contra muitas cepas⁹. Estudos em animais sugerem que vacinas que consistem em uma sequência de diferentes formas de proteínas³ do HIV¹ podem induzir de forma confiável essa resposta amplamente protetora, afirma William Schief, do Instituto de Pesquisa Scripps, na Califórnia.

A primeira parte da vacina² é uma proteína viral modificada, projetada para estimular o corpo a produzir mais células¹⁰ B imunes necessárias para produzir anticorpos⁷ amplamente neutralizantes. Posteriormente, doses de reforço estimulam essas células¹⁰ a produzir anticorpos⁷ direcionados contra a proteína externa.

Para essa abordagem, faz sentido usar a tecnologia de vacinas de RNAm, porque os RNAms podem ser produzidos de forma relativamente rápida e fácil, afirma Schief. “É uma vantagem enorme.”

Leia sobre "Infecção¹¹ pelo HIV¹" e "O que é a AIDS".

Uma única vacina² de RNAm pode codificar várias proteínas³ virais diferentes simultaneamente, e pode até ser possível que elas sejam produzidas no corpo em momentos diferentes, afirma ele. Isso significa que uma vacina² de RNAm contra o HIV¹ poderia ser administrada em dose única, embora consista efetivamente em uma dose inicial seguida por vários reforços que normalmente seriam administrados separadamente. “O ideal seria receber uma única vacinação e parte do material só seria liberado mais tarde”, diz Schief.

No início deste ano, sua equipe relatou resultados encorajadores de um pequeno ensaio em humanos com a primeira dose inicial projetada para estimular células¹⁰ B. Agora, sua equipe testou um dos reforços posteriores em outro pequeno ensaio.

Quando voluntários receberam RNAm que codifica a proteína externa do HIV¹ em uma forma que é incorporada às membranas celulares, 80% produziram anticorpos⁷ que, segundo testes de laboratório, são capazes de bloquear infecções¹².

Neste ensaio, esses anticorpos⁷ eram específicos para uma cepa¹³. Os pesquisadores esperam que, quando o reforço for administrado como parte da sequência, para que cada componente seja produzido dentro do corpo na ordem correta, isso gere uma resposta mais ampla.

No entanto, em ambos os ensaios, um número maior do que o esperado de voluntários desenvolveu urticária¹⁴, que em alguns casos persistiu por anos. Esse problema não surgiu em outros ensaios com vacinas de RNAm, nem em vacinas sem RNAm contendo a proteína do HIV¹, afirma Schief. Parece haver algo na administração da proteína do HIV¹ via RNAm que pode desencadear esse efeito colateral¹⁵. “É um mistério científico no momento”, afirma.

“Não saber o que causa esse efeito adverso significa que será difícil preveni-lo”, afirma Hildegund Ertl, especialista em vacinas que atualmente trabalha na empresa Pharma5, no Marrocos.

Ertl concorda que a tecnologia de RNAm permite testes rápidos dos componentes da vacina², mas acredita que o produto final pode ser melhor administrado por um tipo diferente de vacina², como as produzidas com cápsulas virais vazias. Essas vacinas podem ser armazenadas em temperatura ambiente, por exemplo, em vez de exigir refrigeração, afirma ela.

Existe agora um medicamento chamado lenacapavir que oferece proteção quase completa contra a infecção¹¹ pelo HIV¹ com duas injeções por ano. No entanto, Schief acredita que uma vacina² ainda é necessária. “Estamos todos buscando produzi-la o mais rápido possível”, afirma, mas mesmo com o progresso acelerado pela tecnologia de RNAm, uma vacina² aprovada contra o HIV¹ provavelmente ainda levará décadas.

Confira a seguir o resumo do artigo mais recente publicado pela equipe.

A vacinação com trímeros da proteína de envelope do HIV¹ ancorados à membrana e codificados por RNAm induziu anticorpos⁷ neutralizantes contra vírus⁶ tier 2 em um ensaio clínico de fase 1

Vacinas contra o vírus⁶ da imunodeficiência¹⁶ humana (HIV¹) geralmente têm como alvo o trímero da proteína do envelope (Env), presente na superfície dos vírions. No entanto, as vacinas à base de proteínas³ exigem que o trímero do Env seja solúvel; isso cria um sítio na base do Env para a ligação dos anticorpos⁷ incapaz de conferir proteção contra a infecção¹¹.

Em dois artigos, pesquisadores utilizaram vacinas de RNAm para contornar esse problema, indicando que a tecnologia de RNAm pode acelerar o desenvolvimento de uma vacina² preventiva urgente contra o HIV¹. Os RNAms são traduzidos em proteínas³ dentro das células¹⁰ do receptor da vacina², permitindo aos autores produzir versões do trímero do Env ligadas à membrana.

No estudo, avaliou-se a segurança e a imunogenicidade de três trímeros de envelope codificados por RNAm, incluindo duas doses de formas solúveis e ancoradas à membrana, em um ensaio clínico de fase 1, randomizado¹⁷ e aberto.

As vacinas foram geralmente bem toleradas, embora 6,5% (7 de 108) dos participantes tenham desenvolvido urticária¹⁴, uma proporção maior do que a observada com outras vacinas de RNAm.

Os trímeros codificados por RNAm induziram fortes respostas de células¹⁰ B e T específicas do envelope. A imunização¹⁸ com trímeros ancorados à membrana, com o objetivo de obscurecer epítopos na base do trímero alvo de anticorpos⁷ não neutralizantes, reduziu a frequência de anticorpos⁷ séricos de ligação à base em comparação com os trímeros solúveis.

Três imunizações produziram anticorpos⁷ neutralizantes séricos autólogos contra tier 2 em 80% dos vacinados que receberam os trímeros ancorados à membrana, em contraste com apenas 4% que receberam o trímero solúvel.

Assim, com uma demonstração de segurança mais favorável, os trímeros do envelope do HIV¹ ancorados à membrana codificados por RNAm podem representar uma plataforma promissora para o desenvolvimento clínico de vacinas contra o HIV¹.