Terapia antioxidante no início da doença de Parkinson não foi clinicamente benéfica para retardar a progressão da doença

O tratamento com um precursor de urato, a inosina, não resultou em uma diferença significativa na taxa de progressão da doença clínica no início da doença de Parkinson¹, mostrou o ensaio clínico de fase III SURE-PD3.

As taxas de progressão clínica, medidas pelas partes I-III da Escala de Avaliação da Doença de Parkinson¹ Unificada da Sociedade de Distúrbios do Movimento (MDS-UPDRS), não foram significativamente diferentes entre os pacientes com Parkinson randomizados para tratamento sustentado com inosina oral ou placebo² por até 2 anos, relataram Michael Schwarzschild, MD, PhD, do Massachusetts General Hospital em Boston, e co-autores em estudo publicado no JAMA.

“O ensaio SURE-PD3 testou uma hipótese convincente de que o aumento dos níveis cerebrais de um antioxidante natural, o urato, retarda a progressão da doença”, disse Schwarzschild ao MedPage Today. “Embora os resultados forneçam fortes evidências contra a hipótese, o rigor do estudo e suas inovações aumentam as perspectivas de que estudos futuros demonstrem o benefício da terapia modificadora da doença para pessoas com doença de Parkinson¹.”

O SURE-PD3 foi o primeiro estudo de Parkinson randomizado³ controlado por placebo² a usar imagens do cérebro⁴ para limitar o recrutamento de pessoas com deficiência do transportador de dopamina⁵ estriatal, observou Schwarzschild. “Apenas os candidatos que foram diagnosticados recentemente com base em características clínicas e cujas varreduras indicaram perda substancial das células⁶ cerebrais produtoras de dopamina⁵ características da doença de Parkinson¹ foram inscritos e randomizados”, disse ele.

“O estudo representa uma tendência emergente para o desenvolvimento da medicina de precisão no Parkinson, com tratamentos adaptados ao subconjunto de pacientes com maior probabilidade de se beneficiar”, ressaltou. “No SURE-PD3, apenas os pacientes que tinham níveis mais baixos de urato foram inscritos, para aumentar a chance de benefício e reduzir a chance de efeitos colaterais”.

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No artigo, os pesquisadores contextualizam que a elevação do urato, apesar das associações com distúrbios cristalopáticos, cardiovasculares e metabólicos, tem sido buscada como uma estratégia potencial modificadora da doença para a doença de Parkinson¹ (DP) com base em dados biológicos, epidemiológicos e clínicos convergentes.

Assim, o objetivo do estudo foi determinar se o tratamento sustentado de elevação de urato com o precursor de urato inosina retarda a progressão inicial da DP.

Foi realizado um ensaio de fase 3 randomizado³, duplo-cego, controlado por placebo², de tratamento com inosina oral no início da DP. Um total de 587 indivíduos consentiram, e 298 com DP ainda não exigindo medicação dopaminérgica, com deficiência do transportador de dopamina⁵ estriatal e com urato sérico abaixo da concentração média da população (<5,8 mg/dL⁸) foram randomizados entre agosto de 2016 e dezembro de 2017 em 58 locais dos EUA, e foram acompanhados até junho de 2019.

A intervenção do estudo foi a inosina, administrada por titulação às cegas para aumentar as concentrações de urato sérico para 7,1-8,0 mg/dL⁸ (n = 149) ou placebo² correspondente (n = 149) por até 2 anos.

O desfecho primário foi a taxa de mudança na pontuação total (variação, 0-236; pontuações mais altas indicam maior deficiência; diferença clinicamente importante mínima de 6,3 pontos) da Escala de Avaliação da Doença de Parkinson¹ Unificada da Sociedade de Distúrbios do Movimento (MDS-UPDRS; partes I-III) antes do início da terapia com drogas dopaminérgicas.

Os resultados secundários incluíram urato sérico para medir o engajamento do alvo, eventos adversos para medir a segurança e 29 medidas de eficácia de deficiência, qualidade de vida, cognição⁹, humor, função autonômica e ligação do transportador de dopamina⁵ estriatal como um biomarcador de integridade neuronal.

Com base em uma análise de futilidade intermediária pré-especificada, o estudo foi encerrado cedo, com 273 (92%) dos participantes randomizados (49% mulheres; idade média de 63 anos) completando o estudo.

As taxas de progressão clínica não foram significativamente diferentes entre os participantes randomizados para inosina (pontuação da MDS-UPDRS, 11,1 [IC 95%, 9,7-12,6] pontos por ano) e placebo² (pontuação da MDS-UPDRS, 9,9 [IC 95%, 8,4-11,3] pontos por ano; diferença, 1,26 [IC 95%, -0,59 a 3,11] pontos por ano; P = 0,18).

A elevação sustentada do urato sérico em 2,03 mg/dL⁸ (a partir de um nível basal de 4,6 mg/dL⁸; aumento de 44%) ocorreu no grupo de inosina vs uma mudança de 0,01 mg/dL⁸ no urato sérico no grupo placebo² (diferença, 2,02 mg/dL⁸ [IC 95%, 1,85-2,19 mg/dL⁸]; P <0,001).

Não houve diferenças significativas para os resultados de eficácia secundária, incluindo perda de ligação do transportador de dopamina⁵. Os participantes randomizados para inosina, em comparação com o placebo², experimentaram menos eventos adversos graves (7,4 vs 13,1 por 100 pacientes-ano), mas mais cálculos renais (7,0 vs 1,4 cálculos por 100 pacientes-ano).

O estudo concluiu que entre os pacientes recentemente diagnosticados com doença de Parkinson¹, o tratamento com inosina, em comparação com o placebo², não resultou em uma diferença significativa na taxa de progressão clínica da doença.

Assim, o tratamento com inosina que eleva o urato não foi clinicamente benéfico no início da doença de Parkinson¹ e os resultados não apoiam o uso de inosina como tratamento para doença de Parkinson¹ inicial.