Uma enzima chamada proteína fosfatase 2A (PP2A) pode ser uma das principais causas da pré-eclâmpsia

Um novo estudo realizado por cientistas da UT Southwestern indica que uma enzima¹ chamada proteína fosfatase 2A (PP2A) parece ser um dos principais fatores que causam a pré-eclâmpsia², uma perigosa complicação da gravidez³ caracterizada pelo desenvolvimento de pressão alta e excesso de proteína na urina⁴. A descoberta, publicada na revista Circulation Research, pode levar a novos tratamentos para a pré-eclâmpsia² além do parto prematuro, que muitas vezes é a única opção.

“A pré-eclâmpsia² é uma causa lamentavelmente comum de parto prematuro, que pode ser fatal para bebês⁵ e levar a consequências para a vida toda. Ao identificar o papel da PP2A nesta condição, podemos desenvolver tratamentos para a pré-eclâmpsia² que são muito melhores para mães e bebês”, disse o líder do estudo Philip W. Shaul, MD, Professor e Vice-Presidente de Pesquisa do Departamento de Pediatria da UTSW e Diretor do Centro de Biologia Pulmonar e Vascular⁶. O Dr. Shaul co-liderou este estudo com Chieko Mineo, Ph.D., Professor de Pediatria e Biologia Celular.

A pré-eclâmpsia², que afeta 5 a 7% das grávidas em todo o mundo, pode ser mortal para mães em gestação e seus bebês⁵ e requer parto prematuro.

Embora as causas da pré-eclâmpsia² não sejam bem compreendidas, explicou o Dr. Shaul, os pesquisadores relacionaram a condição a uma variedade de fatores de risco. Um deles é uma doença autoimune⁷ conhecida como síndrome⁸ antifosfolípide (SAF), na qual os anticorpos⁹ reagem a proteínas¹⁰ na superfície de algumas células¹¹. Embora a SAF seja relativamente rara, afetando apenas cerca de 5 em cada 100.000 pessoas, estudos identificaram anticorpos⁹ da SAF em cerca de 29% das grávidas com pré-eclâmpsia².

Saiba mais sobre "Diferenças entre pré-eclâmpsia² e eclâmpsia¹²", "Como é a síndrome⁸ antifosfolipídica", "O que é parto prematuro" e "Gravidez³ de risco".

Para entender melhor como a SAF leva à pré-eclâmpsia², Dr. Shaul, Dr. Mineo e seus colegas desenvolveram este estudo que demonstrou como a ativação da proteína fosfatase 2A via ApoER2 no trofoblasto¹³ estimula a pré-eclâmpsia² em um modelo de camundongo da síndrome⁸ antifosfolípide.

No artigo, os pesquisadores relatam que a pré-eclâmpsia² é um distúrbio hipertensivo baseado na placenta com potencial de risco de vida durante a gravidez³, e a síndrome⁸ antifosfolípide (SAF) frequentemente leva à pré-eclâmpsia². A gravidez³ com SAF também é complicada pela morte fetal e restrição do crescimento intrauterino.

No estudo, eles determinaram como os anticorpos⁹ antifosfolípides (aPL) circulantes característicos da SAF alteram a função do trofoblasto¹³ da placenta para causar pré-eclâmpsia² e também colocar o feto¹⁴ em perigo.

Os experimentos foram realizados em camundongos, em trofoblastos¹⁵ humanos em cultura e em amostras de placenta humana. Os efeitos de aPL e IgG de indivíduos saudáveis ​​foram comparados.

Com base em achados anteriores em cultura, estudos in vivo foram realizados em camundongos com deficiência de ApoER2 (receptor 2 da apolipoproteína E) no trofoblasto¹³. Os desfechos em tecidos e células¹¹ foram determinados por ensaio enzimático, reação em cadeia da polimerase quantitativa, ELISA ou imunotransferência.

Enquanto em camundongos de tipo selvagem os aPL causaram hipertensão¹⁶ e proteinúria¹⁷ maternas, morte fetal e restrição de crescimento intrauterino, camundongos sem ApoER2 no trofoblasto¹³ foram protegidos.

Em cultura, os aPL atenuaram a proliferação e migração do trofoblasto¹³ por meio de um complexo de proteínas¹⁰ relacionadas com o ApoER2 composto por PP2A (proteína fosfatase 2A), Dab2 (disabled-2) e JIP4 (proteína 4 de interação com a quinase Jun-N-terminal).

Por meio do ApoER2 no trofoblasto¹³ em camundongos e em cultura, os aPL estimularam a atividade da PP2A, levando à suprarregulação de MMP14 (matriz metalopeptidase 14) e HIF1α (fator 1 indutível por hipóxia¹⁸) e aumento da produção de endoglina solúvel. A suprarregulação de HIF1α e endoglina solúvel foi relacionada à desfosforilação de PHD2 (domínio da prolil hidroxilase contendo proteína 2) pela PP2A.

Em camundongos, a inibição da PP2A preveniu a hipertensão¹⁶ e a proteinúria¹⁷ maternas induzidas por aPL, e morte fetal e restrição de crescimento intrauterino.

Placentas de pacientes com SAF exibiram hiperativação da PP2A, desfosforilação de PHD2 e regulação positiva de HIF1α, e esses achados foram generalizáveis ​​para placentas de mulheres com pré-eclâmpsia² por outras causas que não a SAF.

O estudo concluiu que na síndrome⁸ antifosfolípide, trofoblastos¹⁵ da gravidez³ são o alvo celular crítico de anticorpos⁹ antifosfolípides, e via ativação da proteína fosfatase 2A dependente de ApoER2, os anticorpos⁹ antifosfolípides causam pré-eclâmpsia² por meio de suprarregulação de MMP14 e desfosforilação de PHD2 levando à suprarregulação de HIF1α e de endoglina solúvel.

Além disso, processos paralelos podem ser operativos na pré-eclâmpsia² em pacientes sem síndrome⁸ antifosfolípide.

As intervenções direcionadas à PP2A podem fornecer novos meios para combater a pré-eclâmpsia² relacionada à síndrome⁸ antifosfolípide e a pré-eclâmpsia² não relacionada à síndrome⁸ antifosfolípide.

Leia sobre "Hipertensão¹⁶ da gravidez³", "Perda de proteína na urina⁴", "Entendendo a prematuridade" e "Baixo peso ao nascer".

Fontes:
Circulation Research, Vol. 129, Nº 7, em setembro de 2021.
EurekAlert!, notícia publicada em 09 de setembro de 2021.