Medicamentos comuns se acumulam nas bactérias intestinais, o que pode reduzir a eficácia do medicamento e alterar o microbioma intestinal

Um novo estudo descobriu que medicamentos comuns podem se acumular nas bactérias intestinais, alterando a função bacteriana e reduzindo potencialmente a eficácia da droga. Essas interações – vistas para uma variedade de medicamentos, como para depressão, diabetes¹ e asma² – podem ajudar os pesquisadores a entender melhor as diferenças individuais na eficácia e efeitos colaterais³ dos medicamentos, de acordo com o estudo publicado na Nature.

Sabe-se que as bactérias podem modificar quimicamente alguns medicamentos, processo conhecido como biotransformação. Este estudo, liderado por pesquisadores da Unidade de Toxicologia do Medical Research Council (MRC) da Universidade de Cambridge e do European Molecular Biology Laboratory (EMBL) na Alemanha, é o primeiro a mostrar que certas espécies de bactérias intestinais acumulam medicamentos humanos, alterando os tipos de bactérias e sua atividade.

Isso pode alterar a eficácia do medicamento tanto diretamente, pois o acúmulo pode reduzir a disponibilidade do medicamento para o corpo, quanto indiretamente, pois a função e a composição bacteriana alteradas podem estar associadas a efeitos colaterais³.

O intestino humano contém naturalmente comunidades de centenas de espécies diferentes de bactérias, que são importantes para a saúde⁴ e as doenças, chamadas de microbioma⁵ intestinal. A composição das espécies bacterianas varia significativamente entre as pessoas e já foi demonstrado que está associada a uma ampla gama de condições, incluindo obesidade⁶, resposta imunológica e saúde⁴ mental.

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No estudo, os pesquisadores avaliaram a bioacumulação de drogas terapêuticas por bactérias intestinais humanas.

Eles abordam como as bactérias no intestino podem modular a disponibilidade e eficácia de drogas terapêuticas. No entanto, o mapeamento sistemático das interações entre fármacos e bactérias só começou recentemente e o principal mecanismo subjacente proposto é a transformação química de fármacos por microrganismos (biotransformação).

Para o estudo, investigou-se a depleção⁷ de 15 drogas estruturalmente diversas por 25 cepas⁸ representativas de bactérias intestinais. Isso revelou 70 interações bactérias-drogas, 29 das quais não haviam sido relatadas antes, até onde se sabe.

Mais da metade das novas interações podem ser atribuídas à bioacumulação; ou seja, bactérias que armazenam o medicamento intracelularmente sem modificá-lo quimicamente e, na maioria dos casos, sem que o crescimento da bactéria⁹ seja afetado.

Como um caso em questão, estudou-se a base molecular da bioacumulação do antidepressivo duloxetina amplamente utilizado, usando química Click, perfil de proteoma térmico e metabolômica.

Descobriu-se que a duloxetina se liga a várias enzimas metabólicas e altera a secreção de metabólitos¹⁰ das respectivas bactérias. Quando testado em uma comunidade microbiana definida de acumuladores e não-acumuladores, a duloxetina alterou significativamente a composição da comunidade por meio da alimentação cruzada metabólica.

Validou-se ainda esses resultados em um modelo animal, mostrando que as bactérias bioacumuladoras atenuam a resposta comportamental de Caenorhabditis elegans à duloxetina.

Juntos, os resultados mostram que a bioacumulação por bactérias intestinais pode ser um mecanismo comum que altera a disponibilidade de medicamentos e o metabolismo¹¹ bacteriano, com implicações na composição da microbiota¹², farmacocinética, efeitos colaterais³ e respostas aos medicamentos, provavelmente de maneira individual.

O Dr. Kiran Patil, da Universidade de Cambridge, que co-liderou o estudo, disse: “Foi surpreendente que a maioria das novas interações que vimos entre bactérias e medicamentos fossem os medicamentos se acumulando nas bactérias, porque até agora, a biotransformação era considerada a principal forma pela qual as bactérias afetam a disponibilidade de medicamentos”.

“Essas provavelmente serão diferenças muito pessoais entre os indivíduos, dependendo da composição de sua microbiota¹² intestinal. Vimos diferenças até mesmo entre diferentes cepas⁸ da mesma espécie de bactéria⁹.”

“Os próximos passos para nós serão levar adiante essa pesquisa molecular básica e investigar como as bactérias intestinais de um indivíduo se relacionam com as diferentes respostas individuais a medicamentos como antidepressivos – diferenças na resposta, na dose do medicamento necessária e efeitos colaterais³, como ganho de peso. Se pudermos caracterizar como as pessoas respondem, dependendo da composição de seu microbioma⁵, os tratamentos com medicamentos podem ser individualizados.”

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Fontes:
Nature, publicação em 08 de setembro de 2021.
EurekAlert!, notícia publicada em 08 de setembro de 2021.