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Proteína spike do SARS-CoV-2 prejudica a função endotelial por meio da regulação negativa da ECA2, sinalizando que a COVID-19 pode ser na verdade uma doença vascular

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Apesar de inicialmente ter sido considerada uma doença respiratória, a Covid-19 pode ser, na verdade, uma doença vascular1, de acordo com um estudo publicado no jornal científico Circulation Research, da American Heart Association.

Na pesquisa, foi documentado como a proteína spike do vírus2 Sars-CoV-2 contribui para danificar células3 endoteliais vasculares4. Os pesquisadores acreditam que a descoberta pode explicar melhor as complicações da Covid-19 e abrir portas para criar tratamentos mais eficazes contra a doença.

“Isso poderia explicar por que algumas pessoas têm derrames e por que algumas pessoas têm problemas em outras partes do corpo. A semelhança entre os casos é que todos têm bases vasculares”, explica em comunicado Uri Manor, coautor do estudo e professor assistente de pesquisa no Instituto Salk, nos Estados Unidos.

A infecção5 por SARS-CoV-2 depende da ligação da proteína S (glicoproteína Spike) à ECA2 (enzima6 de conversão da angiotensina tipo 2) nas células3 hospedeiras. O endotélio vascular7 pode ser infectado pelo SARS-CoV-2, o que desencadeia a produção de espécies mitocondriais reativas de oxigênio e desvio glicolítico. Paradoxalmente, a ECA2 é protetora do sistema cardiovascular8, e a proteína S do SARS-CoV-2 promove lesão9 pulmonar ao diminuir o nível de ECA2 nos pulmões10 infectados.

Nesse estudo, mostrou-se que a proteína S sozinha pode danificar as células3 endoteliais vasculares4 através da regulação negativa da ECA2 e, consequentemente, inibir a função mitocondrial.

Leia sobre "Como o coronavírus entra no tecido11 respiratório e explora as defesas" e "Dinâmica mitocondrial como mediadora parcial do efeito do SARS-CoV-2 na imunidade12".

Os pesquisadores administraram um pseudovírus que expressa a proteína S (Pseu-Spike) a hamsters sírios por via intratraqueal. O dano pulmonar foi aparente em animais que receberam Pseu-Spike, revelado pelo espessamento dos septos alveolares e aumento da infiltração de células3 mononucleares.

A proteína quinase ativada por AMP (AMPK) fosforila a ECA2 Ser-680, a proteína duplo minuto homólogo humano de camundongo 2 (MDM2) ubiquitina a ECA2 Lys-788 e a diafonia entre AMPK e MDM2 determina o nível de ECA2.

Nos pulmões10 danificados, os níveis de fosfo-AMPK (pAMPK), fosfo-ECA2 (pECA2) e ECA2 diminuíram, mas os de MDM2 aumentaram.

Além disso, a fosforilação complementar aumentada e diminuída da sintase endotelial do óxido nítrico (eNOS) Thr-494 e Ser-1176 indicou atividade de eNOS prejudicada.

Essas mudanças de expressão de pECA2, ECA2, MDM2, e a atividade da AMPK no endotélio13 foram recapituladas por experimentos in vitro usando células3 endoteliais arteriais pulmonares infectadas com Pseu-Spike que foi resgatado por tratamento com N-acetil-L-cisteína, um inibidor de espécies reativas de oxigênio.

Em seguida, foi estudado o impacto da proteína S na função mitocondrial. Imagens confocais de células3 endoteliais tratadas com proteína S1 revelaram fragmentação mitocondrial aumentada, indicando dinâmica mitocondrial alterada. Para examinar se essas alterações mitocondriais foram devidas, em parte, à quantidade diminuída de ECA2, os pesquisadores super expressaram a ECA2 S680D (ECA2-D, uma ECA2 fosfo-mimética com estabilidade aumentada) ou S680L (ECA2-L, uma desfosfo-mimética com estabilidade diminuída) nas células3 endoteliais.

Células3 endoteliais com ECA2-L tiveram um número maior de mitocôndrias14 fragmentadas quando comparadas àquelas com ECA2-D. Realizando ensaios de taxa de consumo de oxigênio e taxa de acidificação extracelular, descobriu-se que células3 endoteliais que super expressam ECA2-L reduziram a respiração mitocondrial basal, a produção de ATP15 e a respiração máxima em comparação com células3 endoteliais que super expressam ECA2-D.

Além disso, a super expressão de ECA2-L causou aumento da taxa de acidificação basal, da glicólise induzida por glicose16, da capacidade glicolítica máxima e da reserva glicolítica. Adicionalmente, as células3 endoteliais incubadas com a proteína S1 tiveram função mitocondrial atenuada, mas glicólise aumentada, quando comparadas com células3 de controle tratadas com IgG.

Também foram comparadas as expressões de genes relacionados à mitocôndria17 e à glicólise em células3 endoteliais pulmonares isoladas de camundongos knock-in com ECA2-D ou ECA2-L. Os níveis de mRNA de NRF1, HO1 e TFAM (genes relacionados à biogênese da mitocôndria17) foram aumentados, enquanto os níveis de HK2, PFKFB3 e ENO2 (genes relacionados à glicólise) foram diminuídos em células3 endoteliais pulmonares em camundongos com ECA2-D, em comparação com aquelas em camundongos com ECA2-L.

A infecção5 por SARS-CoV-2 induz inflamação18 de células3 endoteliais, levando à endotelite. Como a proteína S diminuiu o nível de ECA2 e prejudicou a biodisponibilidade de óxido nítrico, os pesquisadores examinaram se a entrada da proteína S é indispensável para o endotélio13 disfuncional19.

Foi demonstrado que a vasodilatação dependente do endotélio13 induzida pela acetilcolina20 foi prejudicada nas artérias21 pulmonares isoladas de hamsters administrados com Pseu-Spike, enquanto a vasodilatação independente do endotélio13 induzida pelo nitroprussiato de sódio não foi afetada.

Também se comparou a vasodilatação de vasos pulmonares induzida por acetilcolina20 e nitroprussiato de sódio de camundongos com ECA2-D ou ECA2-L. Como antecipado, a vasodilatação induzida por acetilcolina20 foi prejudicada nas artérias21 pulmonares isoladas de camundongos com ECA2-L em comparação com camundongos com ECA2-D. Houve, no entanto, pouca diferença na vasodilatação induzida por nitroprussiato de sódio entre animais com ECA2-D e ECA2-L.

Embora o uso de um pseudovírus não infeccioso seja uma limitação deste estudo, os dados revelam que a proteína S sozinha pode danificar o endotélio13, o que se manifesta por comprometimento da função mitocondrial e atividade de sintase endotelial do óxido nítrico, mas aumento da glicólise.

Parece que a proteína S em células3 endoteliais aumenta o estresse do estado redox, o que pode levar à desativação da AMPK, à regulação positiva da MDM2 e, por fim, à desestabilização da ECA2.

Embora esses achados precisem ser confirmados com o vírus2 SARS-CoV-2 em estudo futuro, parece paradoxal22 que a redução da ECA2 pela proteína S diminuiria a infectividade23 do vírus2, protegendo assim o endotélio13. No entanto, um sistema renina-angiotensina desregulado devido à redução da ECA2 pode exacerbar a disfunção endotelial, levando à endotelite.

Coletivamente, esses resultados sugerem que o dano das células3 endoteliais exercido pela proteína spike substitui a infecciosidade do vírus2 diminuída. Esta conclusão sugere que o anticorpo24 gerado pela vacinação e/ou anticorpo24 exógeno contra a proteína S não apenas protege o hospedeiro da infecciosidade do SARS-CoV-2, mas também inibe a lesão9 endotelial imposta pela proteína S.

Veja também sobre "COVID-19 e coágulos sanguíneos" e "Trombose25 venosa entre pacientes com COVID-19 grave".

 

Fonte: Circulation Research, Vol. 128, Nº 9, em 30 de abril de 2021.

 

NEWS.MED.BR, 2021. Proteína spike do SARS-CoV-2 prejudica a função endotelial por meio da regulação negativa da ECA2, sinalizando que a COVID-19 pode ser na verdade uma doença vascular. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1394040/proteina-spike-do-sars-cov-2-prejudica-a-funcao-endotelial-por-meio-da-regulacao-negativa-da-eca2-sinalizando-que-a-covid-19-pode-ser-na-verdade-uma-doenca-vascular.htm>. Acesso em: 23 out. 2021.

Complementos

1 Vascular: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.
2 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
3 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
4 Vasculares: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.
5 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
6 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
7 Endotélio Vascular: Camada única de células que alinha-se na superfície luminal em todo o sistema vascular. Regulam o transporte de macromoléculas e componentes do sangue do interstício ao lúmem. Sua função tem sido mas amplamente estudada nos capilares sangüíneos.
8 Sistema cardiovascular: O sistema cardiovascular ou sistema circulatório sanguíneo é formado por um circuito fechado de tubos (artérias, veias e capilares) dentro dos quais circula o sangue e por um órgão central, o coração, que atua como bomba. Ele move o sangue através dos vasos sanguíneos e distribui substâncias por todo o organismo.
9 Lesão: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
10 Pulmões: Órgãos do sistema respiratório situados na cavidade torácica e responsáveis pelas trocas gasosas entre o ambiente e o sangue. São em número de dois, possuem forma piramidal, têm consistência esponjosa e medem cerca de 25 cm de comprimento. Os pulmões humanos são divididos em segmentos denominados lobos. O pulmão esquerdo possui dois lobos e o direito possui três. Os pulmões são compostos de brônquios que se dividem em bronquíolos e alvéolos pulmonares. Nos alvéolos se dão as trocas gasosas ou hematose pulmonar entre o meio ambiente e o corpo, com a entrada de oxigênio na hemoglobina do sangue (formando a oxiemoglobina) e saída do gás carbônico ou dióxido de carbono (que vem da célula como carboemoglobina) dos capilares para o alvéolo.
11 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
12 Imunidade: Capacidade que um indivíduo tem de defender-se perante uma agressão bacteriana, viral ou perante qualquer tecido anormal (tumores, enxertos, etc.).
13 Endotélio: Camada de células que reveste interiormente os vasos sanguíneos e os vasos linfáticos.
14 Mitocôndrias: Organelas semi-autônomas que se auto-reproduzem, encontradas na maioria do citoplasma de todas as células, mas não de todos os eucariotos. Cada mitocôndria é envolvida por uma membrana dupla limitante. A membrana interna é altamente invaginada e suas projeções são denominadas cristas. As mitocôndrias são os locais das reações de fosforilação oxidativa, que resultam na formação de ATP. Elas contêm RIBOSSOMOS característicos, RNA DE TRANSFERÊNCIA, AMINOACIL-T RNA SINTASES e fatores de alongação e terminação. A mitocôndria depende dos genes contidos no núcleo das células no qual se encontram muitos RNAs mensageiros essenciais (RNA MENSAGEIRO). Acredita-se que a mitocôndria tenha se originado a partir de bactérias aeróbicas que estabeleceram uma relação simbiótica com os protoeucariotos primitivos.
15 ATP: Adenosina Trifosfato (ATP) é nucleotídeo responsável pelo armazenamento de energia. Ela é composta pela adenina (base azotada), uma ribose (açúcar com cinco carbonos) e três grupos de fosfato conectados em cadeia. A energia é armazenada nas ligações entre os fosfatos. O ATP armazena energia proveniente da respiração celular e da fotossíntese, para consumo imediato, não podendo ser estocada. A energia pode ser utilizada em diversos processos biológicos, tais como o transporte ativo de moléculas, síntese e secreção de substâncias, locomoção e divisão celular, dentre outros.
16 Glicose: Uma das formas mais simples de açúcar.
17 Mitocôndria: Organelas semi-autônomas que se auto-reproduzem, encontradas na maioria do citoplasma de todas as células, mas não de todos os eucariotos. Cada mitocôndria é envolvida por uma membrana dupla limitante. A membrana interna é altamente invaginada e suas projeções são denominadas cristas. As mitocôndrias são os locais das reações de fosforilação oxidativa, que resultam na formação de ATP. Elas contêm RIBOSSOMOS característicos, RNA DE TRANSFERÊNCIA, AMINOACIL-T RNA SINTASES e fatores de alongação e terminação. A mitocôndria depende dos genes contidos no núcleo das células no qual se encontram muitos RNAs mensageiros essenciais (RNA MENSAGEIRO). Acredita-se que a mitocôndria tenha se originado a partir de bactérias aeróbicas que estabeleceram uma relação simbiótica com os protoeucariotos primitivos.
18 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
19 Disfuncional: 1. Funcionamento anormal ou prejudicado. 2. Em patologia, distúrbio da função de um órgão.
20 Acetilcolina: A acetilcolina é um neurotransmissor do sistema colinérgico amplamente distribuído no sistema nervoso autônomo.
21 Artérias: Os vasos que transportam sangue para fora do coração.
22 Paradoxal: Que contém ou se baseia em paradoxo(s), que aprecia paradoxo(s). Paradoxo é o pensamento, proposição ou argumento que contraria os princípios básicos e gerais que costumam orientar o pensamento humano, ou desafia a opinião consabida, a crença ordinária e compartilhada pela maioria. É a aparente falta de nexo ou de lógica; contradição.
23 Infectividade: Nome que se dá à capacidade que tem certos organismos de penetrar, de se desenvolver ou de se multiplicar em um novo hospedeiro ocasionando infecção.
24 Anticorpo: Proteína circulante liberada pelos linfócitos em reação à presença no organismo de uma substância estranha (antígeno).
25 Trombose: Formação de trombos no interior de um vaso sanguíneo. Pode ser venosa ou arterial e produz diferentes sintomas segundo os territórios afetados. A trombose de uma artéria coronariana pode produzir um infarto do miocárdio.
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