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Estudo descreve a regulação de redes de microRNA pela melatonina no câncer, orientando potenciais terapias para o câncer de mama

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Estudo brasileiro publicado no Journal of Pineal Research descreve um conjunto de genes potencialmente regulados pelo hormônio1 melatonina em alguns tipos de tumores – particularmente no de mama2. Segundo os autores, os resultados poderão orientar futuras terapias personalizadas para a doença.

“Alguns tipos específicos de tumores parecem ter uma relação direta com a quantidade de melatonina produzida pelas células3. Identificar como esse hormônio1 intervém na sinalização molecular em nível genético é essencial para orientar terapias personalizadas com base na melatonina”, diz Luiz Gustavo Chuffa, professor do Instituto de Biociências de Botucatu, da Universidade Estadual Paulista.

O câncer4 exibe muitas mudanças na composição, no tráfego e no número de microRNAs (miRNAs), e os miRNAs circulantes representam potenciais biomarcadores de câncer4. Um único miRNA pode regular muitos mRNAs, resultando em repressão translacional. Dependendo de genes-alvo específicos e sob certas condições, os miRNAs podem participar como oncomiRs ou supressores de tumor5. Foi recentemente descoberto que os miRNAs também funcionam como ligantes para ativar diferentes vias de sinalização.

Os mecanismos subjacentes à desregulação de miRNA no câncer4 incluem controle transcricional, anormalidades cromossômicas, alterações epigenéticas e deficiências do maquinário de biogênese do miRNA; até onde se sabe, eles podem ter ações prejudiciais em um ou mais componentes relacionados à iniciação e à progressão do câncer4.

Leia sobre "Câncer4 - o que é", "Melatonina" e "Câncer4 - informações importantes".

A melatonina (N‐acetil‐5‐metoxitriptamina) é amplamente distribuída em todos os tecidos e órgãos, uma vez que não é apenas produzida pela glândula pineal6 à noite, mas também sintetizada "de forma não circadiana" por possivelmente todas as células3 contendo mitocôndrias. Em virtude de sua anfifilicidade7, a melatonina atravessa facilmente a membrana celular8 para se ligar a diferentes locais intracelulares ou é absorvida por células3 e organelas celulares, por exemplo, mitocôndrias, por meio de transportadores específicos (por exemplo, PEPT1/2).

Classicamente, a melatonina se liga com alta afinidade aos receptores acoplados à proteína G ligados à membrana, denominados MT1 e MT2, que são potenciais alvos terapêuticos em vários distúrbios como o câncer4. Há fortes evidências de que níveis baixos de melatonina estão associados a um risco aumentado de desenvolver câncer4, e os efeitos anticâncer da melatonina são bastante vastos e incluem modulação genética (por exemplo, indução de genes supressores de tumor5), entre outros processos. Como um sincronizador do relógio biológico, a melatonina pode ajustar a máquina do relógio das células3 cancerosas, possivelmente realinhando os genes do relógio.

Portanto, a melatonina é uma molécula ubíqua com um amplo espectro de funções, incluindo atividades anticâncer generalizadas. Identificar como a melatonina intervém na sinalização molecular complexa no nível do gene é essencial para orientar as terapias adequadas.

Nesse estudo, usando abordagem de metanálise, pesquisadores examinaram o papel da melatonina na regulação da expressão de 46 microRNAs e seus genes-alvo nos cânceres de mama2, oral, gástrico, colorretal e de próstata9, e glioblastoma.

Os genes-alvo associados a miRNA desregulado revelaram seu envolvimento na regulação da proliferação celular, diferenciação, apoptose10, senescência e autofagia. A melatonina altera a expressão de genes associados a miRNA em cânceres de mama2, gástrico e oral. Esses genes estão associados à senescência celular, à via de sinalização hedgehog, à proliferação celular, à sinalização de p53 e à via de sinalização hippo.

Por outro lado, os cânceres colorretal e de próstata9, bem como o glioblastoma e o carcinoma11 oral, apresentam um padrão claro de alterações menos pronunciadas na expressão de genes associados a miRNA. Mais notavelmente, o câncer4 colorretal exibiu uma mudança molecular única em resposta à melatonina.

Considerando a complexidade da rede do câncer4 de mama2, comparamos os genes encontrados durante a metanálise com dados de RNA-Seq de camundongos com câncer4 de mama2 tratados com melatonina. Mecanisticamente, a melatonina regula positivamente genes associados a respostas imunes e processos apoptóticos, ao passo que regula negativamente genes envolvidos na agressividade / metástase12 celular (por exemplo, mitose, atividade da telomerase e angiogênese13).

Os pesquisadores ainda caracterizaram o perfil de expressão dos subconjuntos de genes com câncer4 de mama2 humano e encontraram oito genes regulados positivamente e 16 genes regulados negativamente que foram correlacionados positivamente com a melatonina.

Os resultados apresentam uma rede multidimensional de genes associados a tumores regulados por miRNAs potencialmente direcionados pela melatonina.

Veja também sobre "Câncer4 de mama2", "Prevenção do câncer4" e "É possível acabar com o câncer4?".

 

Fontes:
Journal of Pineal Research, publicação em 10 de setembro de 2020.
Agência FAPESP, notícia publicada em 09 de novembro de 2020.

 

NEWS.MED.BR, 2020. Estudo descreve a regulação de redes de microRNA pela melatonina no câncer, orientando potenciais terapias para o câncer de mama. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1382698/estudo-descreve-a-regulacao-de-redes-de-microrna-pela-melatonina-no-cancer-orientando-potenciais-terapias-para-o-cancer-de-mama.htm>. Acesso em: 5 dez. 2020.

Complementos

1 Hormônio: Substância química produzida por uma parte do corpo e liberada no sangue para desencadear ou regular funções particulares do organismo. Por exemplo, a insulina é um hormônio produzido pelo pâncreas que diz a outras células quando usar a glicose para energia. Hormônios sintéticos, usados como medicamentos, podem ser semelhantes ou diferentes daqueles produzidos pelo organismo.
2 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
3 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
4 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
5 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
6 Glândula Pineal: Órgão neuroendócrino sensível à luz, ligado ao teto do TERCEIRO VENTRÍCULO cerebral. A glândula pineal secreta MELATONINA, outras aminas biogênicas e neuropeptídeos. Sinônimos: Epífise Cerebral; Corpo Pineal
7 Anfifilicidade: Um composto anfilílico é qualquer composto químico que possui, em sua composição, uma parte hidrofílica (solúvel em água) e outra hidrofóbica (não solúvel em água), mas que interage com outros compostos ou substâncias, ditas moléculas anfifílicas.
8 Membrana Celular: Membrana seletivamente permeável (contendo lipídeos e proteínas) que envolve o citoplasma em células procarióticas e eucarióticas.
9 Próstata: Glândula que (nos machos) circunda o colo da BEXIGA e da URETRA. Secreta uma substância que liquefaz o sêmem coagulado. Está situada na cavidade pélvica (atrás da parte inferior da SÍNFISE PÚBICA, acima da camada profunda do ligamento triangular) e está assentada sobre o RETO.
10 Apoptose: Morte celular não seguida de autólise, também conhecida como “morte celular programada“.
11 Carcinoma: Tumor maligno ou câncer, derivado do tecido epitelial.
12 Metástase: Formação de tecido tumoral, localizada em um lugar distante do sítio de origem. Por exemplo, pode se formar uma metástase no cérebro originário de um câncer no pulmão. Sua gravidade depende da localização e da resposta ao tratamento instaurado.
13 Angiogênese: O crescimento de novos vasos sanguíneos, seja espontâneo ou induzido por medicamentos. O crescimento destes novos vasos sanguíneos pode ajudar a melhorar uma doença oclusiva das artérias coronárias, criando novos caminhos para a passagem do sangue
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