Por que a barreira hematoencefálica é realmente um filtro e o que isso significa para o cérebro em envelhecimento

A interface vascular do cérebro, conhecida como barreira hematoencefálica (BHE), é conhecida por manter a função cerebral em parte por meio de sua baixa permeabilidade transcelular. Ainda assim, estudos recentes demonstraram que o envelhecimento cerebral é sensível às proteínas circulatórias. Assim, não está claro se a permeabilidade para traçadores exógenos injetados individualmente – como é padrão em estudos da BHE – representa totalmente o transporte de sangue para o cérebro.

O que os cientistas há muito chamam de "barreira hematoencefálica" parece ser mais um "filtro hematoencefálico" – e, como a maioria dos filtros, este parece ficar tanto um pouco entupido quanto ter um pouco de vazamento com o avançar da idade.

Considerando os 400 quilômetros de minúsculos vasos sanguíneos que percorrem seu cérebro, você pensaria que seria muito fácil para células e moléculas que circulam na corrente sanguínea deslizarem para o órgão. Mas não. Como os cientistas biomédicos vêm nos dizendo há mais de um século, o cérebro humano está efetivamente isolado de substâncias que viajam através dos vasos sanguíneos que o permeiam, devido a um conjunto de características anatômicas – células dos vasos sanguíneos fortemente costuradas, suportes em forma de bolhas de projeções de células cerebrais membranosas comprimidas contra os vasos, e assim por diante – que são coletivamente chamados de barreira hematoencefálica.

E isso é muito bom. Há muitas coisas circulando em seu sangue que você não quer que entrem em seu cérebro: células imunológicas raivosas se engajando em uma reação inflamatória a uma infecção, por exemplo – ou, por falar nisso, os próprios patógenos infectantes. Sem mencionar todos os tipos de biomoléculas benignas, cuja entrada arbitrária no cérebro poderia perturbar seu funcionamento delicado.

Acontece, porém, que a barreira hematoencefálica pode ser muito mais permeável – embora seletivamente – do que se pensava anteriormente. Isso poderia ajudar a explicar por que, como o neurocientista de Stanford Tony Wyss-Coray, PhD, e seus colegas descobriram há vários anos, o sangue jovem pode rejuvenescer cérebros velhos (e sangue velho pode envelhecer cérebros jovens).

Agora em um novo estudo, também de Wyss-Coray e publicado na revista Nature, os pesquisadores rotularam centenas de proteínas que constituem o proteoma do plasma sanguíneo de camundongo e, após sua administração sistêmica, estudaram a BHE com seu ligante fisiológico. Os achados mostraram que o transporte fisiológico do sangue para o cérebro é prejudicado com a idade por uma mudança na transcitose.

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Ganhando entrada no cérebro

O estudo mostrou que centenas de proteínas que ocorrem naturalmente no sangue de camundongos jovens saudáveis ​​rotineiramente ganham entrada no cérebro dos camundongos – desde que as proteínas apresentem as credenciais adequadas.

Pesquisas anteriores mostraram quase nenhuma permeabilidade. Mas esses estudos rastrearam a passagem para o cérebro de proteínas injetadas que estão naturalmente ausentes ou são raras no sangue; a equipe de Wyss-Coray usou uma abordagem diferente.

Eles adicionaram marcadores fluorescentes a todas as centenas de proteínas diferentes que ocorrem naturalmente no plasma do camundongo (a porção líquida do sangue sem células), injetaram-nas de volta nos camundongos e então procuraram as proteínas nos cérebros dos camundongos. Em ratos jovens, cerca de 2-3% das proteínas marcadas acabaram no cérebro.

A entrada das proteínas, determinaram Wyss-Coray e seus colegas, foi possibilitada por receptores especializados encontrados nas células que revestem os vasos sanguíneos cerebrais. Cada proteína no sangue deve se encaixar em um receptor correspondente, como uma chave encaixada em uma fechadura, antes de ganhar acesso ao cérebro. Quando a "chave" certa (a molécula de proteína com formato adequado) é inserida, o receptor a guia para fora dos vasos e para o cérebro.

Também algumas moléculas de proteína transmitidas pelo sangue conseguiram contornar os receptores; bolhas microscópicas cheias de quaisquer proteínas que estivessem na vizinhança brotaram dos vasos sanguíneos e se difundiram no cérebro.

Implicações para o envelhecimento do cérebro

Em camundongos jovens, essa passagem aleatória ineficiente normalmente ocorria apenas em níveis baixos; no entanto, os investigadores descobriram que isso acontecia com mais frequência com ratos mais velhos.

Correspondentemente, a forma muito mais seletiva de captação fisiológica dirigida por receptor pelo cérebro diminuiu com a idade dos camundongos; e os cientistas encontraram evidências de que a produção de receptores nas células especializadas que revestem os vasos sanguíneos cerebrais diminui à medida que os ratos envelhecem.

O estudo descobriu que as proteínas plasmáticas permeiam prontamente o parênquima cerebral saudável, com transporte mantido por programas de transcrição específicos da BHE. Ao contrário do anticorpo IgG, a captação da proteína plasmática diminui no cérebro idoso, impulsionada por uma mudança relacionada à idade no transporte de receptor específico de ligante mediado para transcitose caveolar não específica.

Essa mudança relacionada à idade ocorre juntamente com uma perda específica de cobertura de pericitos. A inibição farmacológica da fosfatase ALPL regulada positivamente pela idade, um regulador negativo previsto do transporte, aumenta a captação pelo cérebro de transferrina terapeuticamente relevante, anticorpo do receptor de transferrina e plasma.

Essa mudança associada à idade, anteriormente não reconhecida, em como as proteínas são transportadas para o cérebro, pode ter consequências. Por exemplo, pode resultar em mudanças nos níveis cerebrais de várias proteínas circulantes que afetam o humor e o comportamento – e isso pode ser uma janela para a causa do declínio cognitivo relacionado à idade.

Saber como várias proteínas entram ou não no cérebro pode ajudar os desenvolvedores de medicamentos a encontrar melhores maneiras de levar substâncias terapêuticas a esse órgão, o alvo óbvio de muitos medicamentos destinados a restaurar a saúde cognitiva. Na verdade, um dos motivos pelos quais o tratamento de distúrbios cerebrais é tão complicado é que pode ser difícil encontrar medicamentos que possam cruzar essa barreira.

As empresas farmacêuticas estão desenvolvendo estratégias para transportar drogas para o cérebro por meio de "bons ajustes" com receptores seletivos dos vasos sanguíneos cerebrais. Se esses receptores se tornarem menos abundantes com a idade, é importante que os desenvolvedores de medicamentos saibam disso.

Esses achados, portanto, revelam a extensão da transcitose de proteínas fisiológicas para o cérebro saudável, um mecanismo de disfunção da BHE generalizada com a idade e uma estratégia aprimorada para a liberação de drogas.

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Fontes:
Nature, publicação em 01 de julho de 2020.
Stanford Medicine, notícia publicada em 23 de julho de 2020.