Nanoseringas permitem injetar medicamentos em células específicas do corpo

Pesquisadores aproveitaram uma “seringa” molecular que alguns vírus¹ e bactérias usam para infectar seus hospedeiros e a colocaram para trabalhar, fornecendo proteínas² potencialmente terapêuticas para células³ humanas cultivadas em laboratório.

A técnica emprestada da natureza e aprimorada usando inteligência artificial poderia estimular o desenvolvimento de melhores sistemas de administração de medicamentos. A descoberta foi publicada na revista Nature.

Graças a essas “nanoseringas” bacterianas ajustadas para atingir células³ humanas desenvolvidas, pode ser possível injetar proteínas² em células³ específicas do corpo. Isso poderia levar a tratamentos mais seguros e eficazes para uma ampla gama de condições, incluindo o câncer⁴.

Quando engolimos uma pílula, as pequenas moléculas dentro dela se difundem nas células³ do sangue⁵. Mas como pequenas moléculas podem entrar facilmente nas células³, elas não são tão específicas e geralmente têm efeitos colaterais⁶ indesejados.

Moléculas grandes, como proteínas², podem ter efeitos muito mais específicos e poderosos do que medicamentos de moléculas pequenas. Mas elas não podem atravessar uma membrana celular⁷ e entrar em uma célula⁸, limitando muito seus usos. Maneiras eficazes de obter proteínas² dentro das células³ do corpo poderiam abrir a porta para tratamentos transformadores para uma grande variedade de condições.

Muitos grupos em todo o mundo estão tentando resolver esse problema de entrega, com progresso limitado até agora. “A entrega de proteínas² tem sido um desafio”, diz Joseph Kreitz, do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT).

Mas as bactérias já resolveram esse problema. Muitas produzem estruturas cilíndricas que se ligam às células³ e injetam à força seu conteúdo nelas. “Elas são muito semelhantes a uma seringa”, diz Kreitz.

Essas nanoseringas se assemelham aos vírus¹ fágicos que infectam bactérias e são provavelmente o resultado de bactérias que cooptam os vírus¹ e os transformam em armas.

Leia sobre "Principais vias de administração de medicamentos" e "Informações importantes sobre medicamentos".

Em particular, a bactéria⁹ Photorhabdus libera nanoseringas carregadas com proteínas² tóxicas quando infecta insetos. As nanoseringas se ligam a proteínas² específicas nas células³ dos insetos e injetam as toxinas¹⁰ nessas células³, matando-as para que as bactérias se alimentem.

Kreitz e seus colegas começaram a adaptar as nanoseringas da Photorhabdus para atingir células³ humanas. Eles primeiro usaram o programa AlphaFold AI para prever a estrutura das nanoseringas, incluindo a seção que se liga aos receptores de proteína do lado de fora das células³ e aciona a injeção¹¹.

Eles então ajustaram esta seção para que ela se ligasse a uma proteína humana chamada EGFR, que é encontrada do lado de fora de algumas células³, novamente usando o AlphaFold para descobrir os efeitos dos ajustes.

A equipe mostrou que esta nanoseringa modificada poderia fornecer vários tipos diferentes de proteínas² de tamanhos variados para células³ humanas que continham a proteína EGFR.

“O fato de que a nanoseringa pode carregar uma diversidade de diferentes cargas de tamanhos diferentes a torna única entre os dispositivos de entrega de proteínas”, diz Kreitz. Cada nanoseringa pode conter cerca de 10 proteínas², dependendo do tamanho, diz ele.

Quando as nanoseringas foram carregadas com uma toxina¹², elas mataram as células³ que continham a proteína EGFR, mas deixaram outras células³ intactas.

“A especificidade do alvo é excelente”, diz o líder da equipe Feng Zhang do MIT. “É muito emocionante.”

Isso mostra que as nanoseringas podem ser programadas para atingir qualquer tipo de célula⁸, diz ele, incluindo potencialmente vários tipos de câncer⁴.

Os pesquisadores também mostraram que outra nanoseringa ajustada para atingir uma proteína da superfície de células³ de camundongos poderia fornecer proteínas² aos neurônios¹³ quando injetada no cérebro¹⁴ de camundongos. Crucialmente, porém, eles ainda precisam mostrar que as nanoseringas podem fornecer proteínas² às células³ após serem injetadas na corrente sanguínea.

O estudo mostra que as nanoseringas funcionam e a abordagem parece promissora, diz Amin Hajitou, do Imperial College London, que já alterou vírus¹ fágicos para atingir células³ cancerígenas humanas. Mas a equipe precisa trabalhar muito mais para mostrar que podem ser úteis no tratamento de doenças, diz ele.

Mesmo que as nanoseringas funcionem quando injetadas no sangue⁵, elas podem ser vistas como estranhas e desencadear a produção de anticorpos¹⁵. Isso também é um problema com os sistemas de entrega baseados em vírus¹ usados para terapia genética, entre outras coisas, e significa que esses tratamentos não podem ser administrados repetidamente por longos períodos – uma grande limitação.

No entanto, Kreitz diz já ter “decorado” a parte cilíndrica das nanoseringas com a adição de minúsculas proteínas². Pode ser possível disfarçar as nanoseringas do sistema imunológico¹⁶ dessa maneira, diz ele.

No artigo, os pesquisadores descrevem a entrega de proteína programável com um sistema de injeção¹¹ contrátil bacteriana.

Eles contextualizam que as bactérias endossimbióticas desenvolveram sistemas de entrega intrincados que permitem que esses organismos interajam com a biologia do hospedeiro. Um exemplo, os sistemas de injeção¹¹ contrátil extracelular (SICes), que são complexos macromoleculares semelhantes a seringas que injetam cargas úteis de proteínas² em células eucarióticas¹⁷, conduzindo uma espécie de espinho através da membrana celular⁷.

Recentemente, descobriu-se que os SICes têm como alvo células³ de camundongos, levantando a possibilidade de que esses sistemas possam ser aproveitados para a entrega de proteínas² terapêuticas.

No entanto, se os SICes podem funcionar em células³ humanas permanece desconhecido, e o mecanismo pelo qual esses sistemas reconhecem as células³-alvo é pouco compreendido.

Neste estudo, mostrou-se que a seleção de alvo pelo cassete de virulência¹⁸ da Photorhabdus (CVP) – um SICe da bactéria⁹ entomopatogênica Photorhabdus asymbiotica – é mediada pelo reconhecimento específico de um receptor alvo por um elemento de ligação distal¹⁹ da fibra da cauda do CVP.

Além disso, usando engenharia guiada por estrutura in silico da fibra da cauda, mostrou-se que os CVPs podem ser reprogramados para atingir organismos não visados nativamente por esses sistemas – incluindo células³ humanas e camundongos – com eficiências próximas de 100%.

Por fim, mostrou-se que os CVPs podem carregar diversas cargas úteis de proteínas², incluindo Cas9, editores de base e toxinas¹⁰, e podem entregá-los funcionalmente às células³ humanas.

Esses resultados demonstram que os CVPs são dispositivos programáveis de entrega de proteínas² com possíveis aplicações em terapia gênica, terapia de câncer⁴ e biocontrole.

Veja também sobre "O que são bactérias" e "O que são vírus¹".

Fontes:
Nature, publicação em 29 de março de 2023.
New Scientist, notícia publicada em 29 de março de 2023.