Terapia genética experimental retardou a progressão da doença de Huntington em 75%

Uma terapia genética experimental demonstrou retardar a progressão da doença de Huntington em um estudo pivotal de Fase 1/2, de acordo com a empresa de biotecnologia uniQure, marcando um passo importante em direção a um potencial primeiro tratamento genético para a doença.

A empresa sediada em Amsterdã anunciou que pacientes que receberam uma alta dose de sua terapia AMT-130 para a doença de Huntington apresentaram uma redução de 75% na progressão da doença após 36 meses.

“Houve alguns ensaios que mostraram alguns pequenos sinais¹ ao semicerrar os olhos”, disse o Dr. Steven Finkbeiner, diretor do Centro Taube/Koret para Doenças Neurodegenerativas do Instituto Gladstone em São Francisco, EUA, que não participou do ensaio. “Mas não houve nada próximo disso.”

O tratamento foi “geralmente bem tolerado”, com um perfil de segurança “administrável”, afirmou a empresa. Os resultados completos do estudo ainda não foram publicados em um periódico revisado por pares e, portanto, devem ser considerados apenas como uma indicação preliminar do que os resultados finais podem mostrar.

A doença de Huntington é uma doença cerebral rara, caracterizada por sintomas² motores, cognitivos³ e emocionais, que pode levar à morte precoce. É causada por uma mutação⁴ em um único gene, HTT, que codifica a proteína huntingtina, e acredita-se que afete cerca de 2,7 indivíduos a cada 100.000 no mundo.

As células⁵ cerebrais de todos produzem a proteína huntingtina, mas em pessoas com a doença, a mutação genética⁶ leva os neurônios⁷ a produzir uma versão tóxica. Essas proteínas⁸ anormais se acumulam e, com o tempo, danificam e destroem as células⁵ cerebrais.

A terapia genética desenvolvida pela uniQure direcionou os neurônios⁷ a produzir uma fita de RNA que se liga ao RNA da huntingtina e o silencia, impedindo que as células⁵ produzam a proteína defeituosa. A terapia foi administrada por meio de um vírus⁹ geneticamente modificado, injetado cirurgicamente no cérebro¹⁰. O vírus⁹ carregava um pedaço especial de DNA que instruía os neurônios⁷ a produzir o RNA silenciador. O vírus⁹ é removido pelo sistema imunológico¹¹ do cérebro¹⁰ após cerca de uma semana, mas o DNA permanecerá nos neurônios⁷ dos pacientes pelo resto de suas vidas.

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“O que estamos fazendo é reprogramar neurônios⁷ para que se tornem minifábricas que produzem seu próprio medicamento”, disse o Dr. Ed Wild, professor de neurologia da University College London, que foi um dos principais pesquisadores do estudo.

Os sintomas² da doença de Huntington geralmente surgem na meia-idade e incluem movimentos bruscos involuntários, principalmente dos membros, face¹³ e língua¹⁴. À medida que os sintomas² progridem, podem causar dificuldade para andar, falar e engolir. Sintomas² cognitivos³ e emocionais, incluindo depressão e irritabilidade, além de problemas de planejamento, atenção e autocontrole, também são comuns. Os pacientes podem morrer de 10 a 30 anos após o início dos sintomas².

A nova terapia parece ser notavelmente eficaz. Doze pacientes nos estágios iniciais da doença que receberam a dose mais alta da injeção¹⁵ apresentaram um declínio 75% mais lento do que aqueles que não receberam tratamento, conforme medido por uma avaliação abrangente de seus movimentos e cognição¹⁶, bem como de sua capacidade de realizar atividades da vida diária. Doze outros pacientes que receberam uma dose moderada apresentaram um benefício mais modesto.

“Eu estava muito cética sobre se eles teriam algum efeito e, consequentemente, se o efeito seria duradouro”, disse a Dra. Karen Anderson, professora de psiquiatria e neurologia na Universidade de Georgetown, que não participou da pesquisa. Mas uma redução de 75% na progressão da doença, sustentada ao longo de três anos, “é algo muito significativo.”

A terapia foi injetada em uma área do cérebro¹⁰ chamada estriado, importante para o movimento e especialmente vulnerável à doença de Huntington. Outras partes do cérebro¹⁰, como o córtex frontal, também são afetadas pela doença, mas as células⁵ ali não foram alvo direto da terapia. Como resultado, os cérebros dos pacientes tratados ainda produzem a proteína defeituosa, mas não tanto quanto antes, especialmente no estriado.

Por isso, é possível que “essas outras áreas que não foram afetadas continuem a progredir e sofrer neurodegeneração”, disse o Dr. Finkbeiner, que também é professor de neurologia na Universidade da Califórnia em São Francisco.

O tratamento não é isento de riscos. Por exemplo, envolve uma cirurgia cerebral de 12 horas. "É um risco fazer neurocirurgia em qualquer pessoa, e quando alguém tem uma doença cerebral, às vezes seu cérebro¹⁰ fica mais vulnerável", disse a Dra. Anderson. Por exemplo, essas pessoas são mais propensas a apresentar complicações da anestesia¹⁷, como agitação ou confusão mental. E se houver atrofia¹⁸ no cérebro¹⁰, pode ser mais difícil para o cirurgião injetar na área correta sem errar o alvo acidentalmente.

Algumas semanas após a cirurgia, alguns pacientes apresentaram sinais¹ de inflamação¹⁹ e aumento da pressão no cérebro¹⁰. O Dr. Wild disse que esses problemas se resolveram sozinhos ou foram tratados com anti-inflamatórios.

A Dra. Anderson também levantou preocupações sobre o fato de o tratamento ser irreversível. “Se funcionar e os efeitos forem sustentáveis, isso é fantástico”, disse ela. Mas se surgirem complicações a longo prazo, “isso pode ser realmente devastador.”

Amy Gray²⁰, presidente e diretora executiva da Huntington’s Disease Society of America, disse que este foi “definitivamente um momento emocionante” para os pacientes e suas famílias. Mas, acrescentou, “como outros ensaios clínicos²¹ anteriores falharam na doença de Huntington, há um otimismo moderado em relação a nós na comunidade.”

Após resultados iniciais promissores publicados em 2019, um ensaio clínico maior conduzido pela empresa farmacêutica Roche, que utilizou um tipo diferente de terapia de RNA, descobriu que alguns pacientes que receberam o medicamento, na verdade, tiveram pior desempenho do que aqueles que receberam placebo²².

O ensaio clínico da uniQure está em andamento e recrutando novos participantes nos Estados Unidos. O Dr. Walid Abi-Saab, diretor médico da uniQure, declarou na coletiva de imprensa da empresa que planejam enviar um pedido à Food and Drug Administration (FDA) no início de 2026.

Enquanto isso, o Dr. Wild mantém seu entusiasmo. “Foi o melhor dia que tive na pesquisa da doença de Huntington em 20 anos”, disse ele.

Leia sobre "Distúrbios dos movimentos" e "Doenças nervosas degenerativas²³".

No comunicado de imprensa, a empresa relatou que o estudo pivotal de fase 1/2 atingiu seu desfecho primário pré-especificado, com altas doses de AMT-130 demonstrando uma desaceleração estatisticamente significativa da progressão da doença de Huntington, medida pela Escala Unificada de Avaliação da Doença de Huntington (cUHDRS) aos 36 meses, em comparação com um controle externo com escore de propensão correspondente. O estudo também atingiu um desfecho secundário importante, ao atingir uma desaceleração estatisticamente significativa da progressão da doença, medida pela Capacidade Funcional Total (CFT) aos 36 meses, em comparação com um controle externo com escore de propensão correspondente.

De acordo com o plano de análise estatística definido prospectivamente, alinhado e submetido à FDA dos EUA para este estudo, a uniQure analisou os desfechos clínicos de 29 pacientes tratados com AMT-130 (n = 17 em dose alta; n = 12 em dose baixa), dos quais 12 pacientes por grupo de dose atingiram 36 meses de acompanhamento e foram avaliados naquele momento. Os resultados para cada grupo de dose foram comparados a um controle externo com escore de propensão correspondente, extraído do conjunto de dados de história natural do Enroll-HD (n = 940 para dose alta; n = 626 para dose baixa).

Os resultados de eficácia de 36 meses para pacientes²⁴ que receberam AMT-130 em dose alta são os seguintes (valor de corte de dados em 30 de junho de 2025):

Uma redução estatisticamente significativa de 75% na progressão da doença, medida por cUHDRS (p = 0,003), que atingiu o desfecho primário do estudo. Os pacientes tratados apresentaram uma alteração média na cUHDRS em relação ao valor basal de -0,38, em comparação com uma alteração de -1,52 para os pacientes no grupo controle.
Uma redução estatisticamente significativa de 60% na progressão da doença, medida por CFT (p = 0,033), que atingiu um desfecho secundário importante do estudo. Os pacientes tratados apresentaram uma alteração média na CFT em relação ao valor basal de -0,36, em comparação com uma alteração de -0,88 para os pacientes no grupo controle.
Tendências favoráveis em outras medidas de desfecho secundário de função motora e cognitiva²⁵, incluindo o Teste de Modalidades Símbolo-Dígito (SDMT), o Teste de Leitura de Palavras de Stroop (SWRT) e o Escore Motor Total (EMT).
- Uma redução de 88% na progressão da doença, medida pelo SDMT (p = 0,057), com uma alteração média no SDMT em relação ao valor basal de -0,44, em comparação com uma alteração de -3,73 para os pacientes no grupo controle.
- Uma redução de 113% na progressão da doença, medida pelo SWRT (p = 0,0021), com uma alteração média no SWRT em relação ao valor basal de 0,88, em comparação com uma alteração de -6,98 para os pacientes no grupo controle.
- Uma redução de 59% na progressão da doença, medida por EMT (p = 0,1741), com uma alteração média no EMT em relação ao valor basal de 2,01, em comparação com uma alteração de 4,88 para pacientes²⁴ no grupo controle.
Uma redução média em relação ao valor basal no neurofilamento de cadeia leve cerebrospinal (NfL do LCR) de -8,2%. O NfL do LCR é um biomarcador de suporte bem caracterizado para neurodegeneração. A elevação do NfL do LCR demonstrou estar fortemente associada a uma maior gravidade clínica da doença de Huntington.

A Empresa acredita que os resultados consistentemente favoráveis nos desfechos funcionais, motores e cognitivos³ aos 36 meses observados no grupo de alta dose, em comparação com as tendências variáveis observadas no grupo de baixa dose, refletem uma resposta dose-dependente ao AMT-130.

Várias outras análises complementares dos resultados do grupo de tratamento com altas doses de AMT-130, incluindo aquelas que utilizaram um controle externo com escore de propensão correspondente e comparações com os conjuntos de dados TRACK-HD e PREDICT-HD, foram consistentes com a análise primária.

O AMT-130 foi geralmente bem tolerado, com um perfil de segurança administrável em ambas as doses. Até 30 de junho de 2025, nenhum novo evento adverso grave relacionado ao medicamento foi observado desde dezembro de 2022. Os eventos adversos mais comuns nos grupos de tratamento estavam relacionados ao procedimento de administração, que foi resolvido em todos os casos.