Terapia genética permite que um menino de 11 anos ouça pela primeira vez
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Um menino de 11 anos foi a primeira pessoa nos EUA a receber uma terapia genética experimental conhecida como AK-OTOF para surdez congênita1. O tratamento foi um sucesso, segundo comunicado da empresa Akouos, subsidiária da Eli Lilly.
O tratamento genético tem como alvo um tipo específico de surdez congênita1 e em breve será testado em crianças mais novas.
Aissam Dam, o menino que recebeu a terapia, cresceu num mundo de profundo silêncio. Ele nasceu surdo e nunca tinha ouvido nada. Enquanto vivia numa comunidade pobre no Marrocos, ele se expressava com uma linguagem de sinais2 que inventou e não tinha escolaridade.
No ano passado, depois de se mudar para a Espanha, a sua família levou-o a um especialista em audição, que fez uma sugestão surpreendente: Aissam poderia ser elegível para um ensaio clínico utilizando terapia genética.
Em 4 de outubro, Aissam foi tratado no Hospital Infantil da Filadélfia, tornando-se a primeira pessoa a receber terapia genética para surdez congênita1 nos Estados Unidos. O objetivo era proporcionar-lhe audição, mas os pesquisadores não tinham ideia se o tratamento funcionaria ou, se funcionasse, o quanto ele ouviria.
O tratamento foi um sucesso, apresentando uma criança que nada conhecia de sons a um novo mundo.
“Não há nenhum som que eu não goste”, disse Aissam, com a ajuda de intérpretes, durante uma entrevista. “Eles são todos bons.”
Enquanto centenas de milhões de pessoas no mundo vivam com perda auditiva definida como incapacitante, Aissam está entre aquelas cuja surdez é congênita1. A sua forma é extremamente rara, causada por uma mutação3 num único gene, da otoferlina (OTOF). A surdez causada pelo gene da otoferlina afeta cerca de 200.000 pessoas em todo o mundo.
O objetivo da terapia genética é substituir o gene mutante da otoferlina nos ouvidos dos pacientes por um gene funcional.
Embora vá demorar anos para os médicos inscreverem muito mais pacientes – e mais jovens – para testarem mais a terapia, os pesquisadores disseram que o sucesso de pacientes como Aissam pode levar a terapias genéticas que visam outras formas de surdez congênita1.
É um estudo “inovador”, disse o Dr. Dylan K. Chan, otorrinolaringologista pediátrico da Universidade da Califórnia, em São Francisco, e diretor do Centro de Comunicação Infantil; ele não estava envolvido no ensaio.
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O ensaio em que Aissam participou é apoiado pela Eli Lilly e por uma pequena empresa de biotecnologia de sua propriedade, a Akouos. Os pesquisadores esperam eventualmente expandir o estudo para seis centros nos Estados Unidos.
O ensaio de Aissam é um dos cinco que estão em curso (os outros são na China e na Europa) ou prestes a começar. Os pesquisadores de todos os cinco estudos apresentarão seus dados no dia 3 de fevereiro de 2024 em uma reunião da Associação de Pesquisa em Otorrinolaringologia.
Há uma vantagem em usar a terapia genética para permitir que as crianças ouçam. A maioria das mutações que afetam a audição – são aproximadamente 150 – não afeta nenhuma outra parte do corpo. Alguns genes são, na verdade, exclusivos do ouvido.
O ouvido interno4 é um pequeno compartimento fechado, portanto a terapia genética ali aplicada não afetaria células5 de outras partes do corpo, disse Manny Simons, executivo-chefe e co-fundador da Akouos e vice-presidente sênior6 de terapia genética da Eli Lilly.
Mas levar os genes à cóclea, uma cavidade em forma de espiral perto do centro do crânio7, é um desafio. A cóclea é preenchida com líquido, revestida por 3.500 células5 ciliadas e envolta por uma densa cúpula óssea com uma membrana minúscula e redonda. O som desencadeia uma onda de fluido na cóclea e estimula as células5 ciliadas a transmitir sinais2 ao cérebro8. Cada fio de cabelo9 responde a uma frequência diferente, permitindo que a pessoa ouça a riqueza do som.
A terapia genética desenvolvida consiste em um vírus10 inofensivo que transporta novos genes de otoferlina em duas gotas de líquido que são delicadamente injetadas ao longo da cóclea, entregando os genes a cada célula11 ciliada.
Segundo o comunicado de imprensa publicado pela Eli Lilly, a restauração auditiva foi observada dentro de 30 dias após uma única administração de AK-OTOF no participante inicial do estudo AK-OTOF-101.
O comunicado descreve que a AK-OTOF é uma terapia genética em desenvolvimento para o tratamento da perda auditiva neurossensorial devido a mutações no gene da otoferlina (OTOF).
O primeiro participante a receber AK-OTOF no estudo, um menino de 11 anos na época da administração de AK-OTOF, com perda auditiva profunda desde o nascimento, teve audição restaurada 30 dias após a administração de AK-OTOF. Neste indivíduo, a audição foi restaurada em todas as frequências testadas, atingindo limiares de 65 a 20 dBNA e dentro da faixa auditiva normal em algumas frequências na consulta do dia 30. Tanto o procedimento de administração cirúrgica quanto a terapia experimental foram bem tolerados e nenhum evento adverso grave foi relatado.
“A terapia genética para perda auditiva é algo em que médicos e cientistas de todo o mundo têm trabalhado há mais de 20 anos”, disse o professor John Germiller, MD, PhD, cirurgião assistente e diretor de pesquisa clínica na Divisão de Otorrinolaringologia do Children's Hospital da Filadélfia e pesquisador principal do ensaio clínico AK-OTOF-101 que administrou AK-OTOF a este participante. “Esses resultados iniciais mostram que a terapia pode restaurar a audição melhor do que muitos pensavam ser possível”.
No estudo AK-OTOF-101, os participantes elegíveis recebem uma administração intracoclear única e unilateral de AK-OTOF, com restauração auditiva avaliada por audiometria12 comportamental e resposta auditiva do tronco encefálico13 (RATE), uma medida objetiva e clinicamente aceita de sensibilidade auditiva. Os participantes da coorte14 1 recebem AK-OTOF em uma dose de 4.1E11 genomas de vetor total.
A perda auditiva é a condição sensorial mais comum e, sem tratamentos farmacológicos aprovados para restaurar a audição, representa uma área significativa de necessidades não atendidas na medicina. Milhões de pessoas em todo o mundo têm perda auditiva incapacitante porque um dos seus genes gera uma versão incorreta ou incompleta de uma proteína que o ouvido necessita para ouvir. Em muitos destes casos – incluindo alguns dos estimados 200.000 indivíduos em todo o mundo que vivem com perda auditiva mediada por OTOF – entregar uma versão saudável do gene a uma célula11-alvo no ouvido interno4 tem o potencial de restaurar a função auditiva e permitir uma audição fisiológica15 de alta acuidade. A perda auditiva mediada por OTOF é a primeira forma monogênica16 de perda auditiva a ser investigada como parte de um ensaio clínico de terapia genética.
“Somos gratos aos participantes, às suas famílias, aos pesquisadores e a outros colaboradores que estão trabalhando conosco neste estudo pioneiro”, disse Emmanuel Simons, PhD, CEO da Akouos e vice-presidente sênior6 de terapia genética da Eli Lilly. “Esses resultados iniciais destacam o impacto potencial que os medicamentos genéticos podem ter em indivíduos com perda auditiva mediada por OTOF e reforçam nossa missão de disponibilizar uma audição saudável para todos”.
AK-OTOF recebeu a designação de medicamento órfão17 e a designação de doença pediátrica rara pela FDA dos EUA e recebeu um parecer positivo sobre a designação de medicamento órfão17 pelo Comitê de Medicamentos Órfãos da EMA.
AK-OTOF é uma terapia genética baseada em vetor adeno-associado viral (AAV) duplo projetada para restaurar a função auditiva por transferência de genes e expressão durável da proteína otoferlina funcional normal para as células5 ciliadas internas da cóclea. AK-OTOF utiliza AAVAnc80, um capsídeo com alta eficiência de transdução para células5 ciliadas internas, juntamente com um forte promotor onipresente para alcançar a expressão de otoferlina, observada apenas nas células5 ciliadas internas alvo, em níveis que têm o potencial de restaurar a audição fisiológica15 de alta acuidade.
O dispositivo de administração Akouos, desenvolvido em paralelo especificamente para administração intracoclear, permite uma abordagem cirúrgica minimamente invasiva para administrar AK-OTOF em toda a cóclea.
O ensaio clínico AK-OTOF-101 é um ensaio de fase 1/2 que avalia a segurança, tolerabilidade e bioatividade de doses crescentes de AK-OTOF administradas por meio do dispositivo de administração Akouos.
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Fontes:
Eli Lilly, comunicado publicado em 23 de janeiro de 2024.
The New York Times, notícia publicada em 23 de janeiro de 2024.
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