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Terapia genética permite que um menino de 11 anos ouça pela primeira vez

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Um menino de 11 anos foi a primeira pessoa nos EUA a receber uma terapia genética experimental conhecida como AK-OTOF para surdez congênita1. O tratamento foi um sucesso, segundo comunicado da empresa Akouos, subsidiária da Eli Lilly.

O tratamento genético tem como alvo um tipo específico de surdez congênita1 e em breve será testado em crianças mais novas.

Aissam Dam, o menino que recebeu a terapia, cresceu num mundo de profundo silêncio. Ele nasceu surdo e nunca tinha ouvido nada. Enquanto vivia numa comunidade pobre no Marrocos, ele se expressava com uma linguagem de sinais2 que inventou e não tinha escolaridade.

No ano passado, depois de se mudar para a Espanha, a sua família levou-o a um especialista em audição, que fez uma sugestão surpreendente: Aissam poderia ser elegível para um ensaio clínico utilizando terapia genética.

Em 4 de outubro, Aissam foi tratado no Hospital Infantil da Filadélfia, tornando-se a primeira pessoa a receber terapia genética para surdez congênita1 nos Estados Unidos. O objetivo era proporcionar-lhe audição, mas os pesquisadores não tinham ideia se o tratamento funcionaria ou, se funcionasse, o quanto ele ouviria.

O tratamento foi um sucesso, apresentando uma criança que nada conhecia de sons a um novo mundo.

“Não há nenhum som que eu não goste”, disse Aissam, com a ajuda de intérpretes, durante uma entrevista. “Eles são todos bons.”

Enquanto centenas de milhões de pessoas no mundo vivam com perda auditiva definida como incapacitante, Aissam está entre aquelas cuja surdez é congênita1. A sua forma é extremamente rara, causada por uma mutação3 num único gene, da otoferlina (OTOF). A surdez causada pelo gene da otoferlina afeta cerca de 200.000 pessoas em todo o mundo.

O objetivo da terapia genética é substituir o gene mutante da otoferlina nos ouvidos dos pacientes por um gene funcional.

Embora vá demorar anos para os médicos inscreverem muito mais pacientes – e mais jovens – para testarem mais a terapia, os pesquisadores disseram que o sucesso de pacientes como Aissam pode levar a terapias genéticas que visam outras formas de surdez congênita1.

É um estudo “inovador”, disse o Dr. Dylan K. Chan, otorrinolaringologista pediátrico da Universidade da Califórnia, em São Francisco, e diretor do Centro de Comunicação Infantil; ele não estava envolvido no ensaio.

Saiba mais sobre "Surdez congênita1", "Edição genética" e "Tratamento da surdez neurossensorial".

O ensaio em que Aissam participou é apoiado pela Eli Lilly e por uma pequena empresa de biotecnologia de sua propriedade, a Akouos. Os pesquisadores esperam eventualmente expandir o estudo para seis centros nos Estados Unidos.

O ensaio de Aissam é um dos cinco que estão em curso (os outros são na China e na Europa) ou prestes a começar. Os pesquisadores de todos os cinco estudos apresentarão seus dados no dia 3 de fevereiro de 2024 em uma reunião da Associação de Pesquisa em Otorrinolaringologia.

Há uma vantagem em usar a terapia genética para permitir que as crianças ouçam. A maioria das mutações que afetam a audição – são aproximadamente 150 – não afeta nenhuma outra parte do corpo. Alguns genes são, na verdade, exclusivos do ouvido.

O ouvido interno4 é um pequeno compartimento fechado, portanto a terapia genética ali aplicada não afetaria células5 de outras partes do corpo, disse Manny Simons, executivo-chefe e co-fundador da Akouos e vice-presidente sênior6 de terapia genética da Eli Lilly.

Mas levar os genes à cóclea, uma cavidade em forma de espiral perto do centro do crânio7, é um desafio. A cóclea é preenchida com líquido, revestida por 3.500 células5 ciliadas e envolta por uma densa cúpula óssea com uma membrana minúscula e redonda. O som desencadeia uma onda de fluido na cóclea e estimula as células5 ciliadas a transmitir sinais2 ao cérebro8. Cada fio de cabelo9 responde a uma frequência diferente, permitindo que a pessoa ouça a riqueza do som.

A terapia genética desenvolvida consiste em um vírus10 inofensivo que transporta novos genes de otoferlina em duas gotas de líquido que são delicadamente injetadas ao longo da cóclea, entregando os genes a cada célula11 ciliada.

Segundo o comunicado de imprensa publicado pela Eli Lilly, a restauração auditiva foi observada dentro de 30 dias após uma única administração de AK-OTOF no participante inicial do estudo AK-OTOF-101.

O comunicado descreve que a AK-OTOF é uma terapia genética em desenvolvimento para o tratamento da perda auditiva neurossensorial devido a mutações no gene da otoferlina (OTOF).

O primeiro participante a receber AK-OTOF no estudo, um menino de 11 anos na época da administração de AK-OTOF, com perda auditiva profunda desde o nascimento, teve audição restaurada 30 dias após a administração de AK-OTOF. Neste indivíduo, a audição foi restaurada em todas as frequências testadas, atingindo limiares de 65 a 20 dBNA e dentro da faixa auditiva normal em algumas frequências na consulta do dia 30. Tanto o procedimento de administração cirúrgica quanto a terapia experimental foram bem tolerados e nenhum evento adverso grave foi relatado.

“A terapia genética para perda auditiva é algo em que médicos e cientistas de todo o mundo têm trabalhado há mais de 20 anos”, disse o professor John Germiller, MD, PhD, cirurgião assistente e diretor de pesquisa clínica na Divisão de Otorrinolaringologia do Children's Hospital da Filadélfia e pesquisador principal do ensaio clínico AK-OTOF-101 que administrou AK-OTOF a este participante. “Esses resultados iniciais mostram que a terapia pode restaurar a audição melhor do que muitos pensavam ser possível”.

No estudo AK-OTOF-101, os participantes elegíveis recebem uma administração intracoclear única e unilateral de AK-OTOF, com restauração auditiva avaliada por audiometria12 comportamental e resposta auditiva do tronco encefálico13 (RATE), uma medida objetiva e clinicamente aceita de sensibilidade auditiva. Os participantes da coorte14 1 recebem AK-OTOF em uma dose de 4.1E11 genomas de vetor total.

A perda auditiva é a condição sensorial mais comum e, sem tratamentos farmacológicos aprovados para restaurar a audição, representa uma área significativa de necessidades não atendidas na medicina. Milhões de pessoas em todo o mundo têm perda auditiva incapacitante porque um dos seus genes gera uma versão incorreta ou incompleta de uma proteína que o ouvido necessita para ouvir. Em muitos destes casos – incluindo alguns dos estimados 200.000 indivíduos em todo o mundo que vivem com perda auditiva mediada por OTOF – entregar uma versão saudável do gene a uma célula11-alvo no ouvido interno4 tem o potencial de restaurar a função auditiva e permitir uma audição fisiológica15 de alta acuidade. A perda auditiva mediada por OTOF é a primeira forma monogênica16 de perda auditiva a ser investigada como parte de um ensaio clínico de terapia genética.

“Somos gratos aos participantes, às suas famílias, aos pesquisadores e a outros colaboradores que estão trabalhando conosco neste estudo pioneiro”, disse Emmanuel Simons, PhD, CEO da Akouos e vice-presidente sênior6 de terapia genética da Eli Lilly. “Esses resultados iniciais destacam o impacto potencial que os medicamentos genéticos podem ter em indivíduos com perda auditiva mediada por OTOF e reforçam nossa missão de disponibilizar uma audição saudável para todos”.

AK-OTOF recebeu a designação de medicamento órfão17 e a designação de doença pediátrica rara pela FDA dos EUA e recebeu um parecer positivo sobre a designação de medicamento órfão17 pelo Comitê de Medicamentos Órfãos da EMA.

AK-OTOF é uma terapia genética baseada em vetor adeno-associado viral (AAV) duplo projetada para restaurar a função auditiva por transferência de genes e expressão durável da proteína otoferlina funcional normal para as células5 ciliadas internas da cóclea. AK-OTOF utiliza AAVAnc80, um capsídeo com alta eficiência de transdução para células5 ciliadas internas, juntamente com um forte promotor onipresente para alcançar a expressão de otoferlina, observada apenas nas células5 ciliadas internas alvo, em níveis que têm o potencial de restaurar a audição fisiológica15 de alta acuidade.

O dispositivo de administração Akouos, desenvolvido em paralelo especificamente para administração intracoclear, permite uma abordagem cirúrgica minimamente invasiva para administrar AK-OTOF em toda a cóclea.

O ensaio clínico AK-OTOF-101 é um ensaio de fase 1/2 que avalia a segurança, tolerabilidade e bioatividade de doses crescentes de AK-OTOF administradas por meio do dispositivo de administração Akouos.

Leia sobre "Deficiência auditiva", "Implante18 coclear" e "Aparelho auditivo ancorado no osso".

 

Fontes:
Eli Lilly, comunicado publicado em 23 de janeiro de 2024.
The New York Times, notícia publicada em 23 de janeiro de 2024.

 

NEWS.MED.BR, 2024. Terapia genética permite que um menino de 11 anos ouça pela primeira vez. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/pharma-news/1464507/terapia-genetica-permite-que-um-menino-de-11-anos-ouca-pela-primeira-vez.htm>. Acesso em: 18 jul. 2024.

Complementos

1 Congênita: 1. Em biologia, o que é característico do indivíduo desde o nascimento ou antes do nascimento; conato. 2. Que se manifesta espontaneamente; inato, natural, infuso. 3. Que combina bem com; apropriado, adequado. 4. Em termos jurídicos, é o que foi adquirido durante a vida fetal ou embrionária; nascido com o indivíduo. Por exemplo, um defeito congênito.
2 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
3 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
4 Ouvido interno: Atualmente denominado orelha interna está localizado na porção petrosa do osso temporal, recebe terminações nervosas do nervo coclear e vestibular, sendo parte essencial dos órgãos da audição e equilíbrio. É constituído de três estruturas: labirinto membranoso (endolinfático), labirinto ósseo (perilinfático) e cápsula ótica.
5 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
6 Sênior: 1. Que é o mais velho. 2. Diz-se de desportistas que já ganharam primeiros prêmios: um piloto sênior. 3. Diz-se de profissionais experientes que já exercem, há algum tempo, determinada atividade.
7 Crânio: O ESQUELETO da CABEÇA; compreende também os OSSOS FACIAIS e os que recobrem o CÉREBRO. Sinônimos: Calvaria; Calota Craniana
8 Cérebro: Derivado do TELENCÉFALO, o cérebro é composto dos hemisférios direito e esquerdo. Cada hemisfério contém um córtex cerebral exterior e gânglios basais subcorticais. O cérebro inclui todas as partes dentro do crânio exceto MEDULA OBLONGA, PONTE e CEREBELO. As funções cerebrais incluem as atividades sensório-motora, emocional e intelectual.
9 Cabelo: Estrutura filamentosa formada por uma haste que se projeta para a superfície da PELE a partir de uma raiz (mais macia que a haste) e se aloja na cavidade de um FOLÍCULO PILOSO. É encontrado em muitas áreas do corpo.
10 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
11 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
12 Audiometria: Método utilizado para estudar a capacidade e acuidade auditivas perante diferentes freqüências sonoras.
13 Tronco Encefálico: Parte do encéfalo que conecta os hemisférios cerebrais à medula espinhal. É formado por MESENCÉFALO, PONTE e MEDULA OBLONGA.
14 Coorte: Grupo de indivíduos que têm algo em comum ao serem reunidos e que são observados por um determinado período de tempo para que se possa avaliar o que ocorre com eles. É importante que todos os indivíduos sejam observados por todo o período de seguimento, já que informações de uma coorte incompleta podem distorcer o verdadeiro estado das coisas. Por outro lado, o período de tempo em que os indivíduos serão observados deve ser significativo na história natural da doença em questão, para que haja tempo suficiente do risco se manifestar.
15 Fisiológica: Relativo à fisiologia. A fisiologia é estudo das funções e do funcionamento normal dos seres vivos, especialmente dos processos físico-químicos que ocorrem nas células, tecidos, órgãos e sistemas dos seres vivos sadios.
16 Monogênica: Em biologia, é relativo à geração de filhos ou só do sexo masculino, ou só do sexo feminino. Em genética, é a condição de uma característica cuja expressão ou intensidade é determinada pela ação de um único gene.
17 Medicamento órfão: O medicamento órfão é um status dado a medicamentos que tratam doenças raras por um órgão regulatório de saúde oficial do país. Para o FDA é considerado medicamento órfão aqueles que tratam de doenças que atingem menos de 200 000 americanos.
18 Implante: 1. Em cirurgia e odontologia é o material retirado do próprio indivíduo, de outrem ou artificialmente elaborado que é inserido ou enxertado em uma estrutura orgânica, de modo a fazer parte integrante dela. 2. Na medicina, é qualquer material natural ou artificial inserido ou enxertado no organismo. 3. Em patologia, é uma célula ou fragmento de tecido, especialmente de tumores, que migra para outro local do organismo, com subsequente crescimento.
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