Novo estudo revela o potencial de terapia oral inédita para tratar diabetes e obesidade, sem perda de massa muscular

Um medicamento oral experimental, o primeiro da sua classe, testado em humanos, mostrou que pode aumentar a queima de gordura¹ mesmo em repouso, sem comprometer a massa muscular, além de aumentar a absorção de glicose² e a sensibilidade à insulina³, mimetizando os principais aspectos do exercício físico.

O bom desempenho demonstrado em ensaios pré-clínicos e clínicos pode abrir um novo caminho para o tratamento da obesidade⁴ e do diabetes tipo 2⁵.

O composto, chamado ATR-258, age de forma seletiva no receptor adrenérgico⁶ β2 presente nas células musculares⁷. Em termos práticos, ele ativa preferencialmente sinais⁸ relacionados ao aumento do gasto energético e à maior captação de glicose². Esse efeito “direcionado” ocorre via proteína GRK2, levando o músculo a consumir mais energia mesmo quando o organismo não está em atividade.

A administração por via oral torna o ATR-258 uma opção simples e conveniente para o paciente em comparação com as terapias injetáveis. E, ao contrário de alguns medicamentos para perda de peso mais antigos, a molécula evita rotas que impactam diretamente o coração⁹, o que tende a reduzir o risco de taquicardia¹⁰ e de sobrecarga cardíaca.

Os resultados apoiam o ATR-258 como um dos principais candidatos para o tratamento de diabetes tipo 2⁵ e obesidade⁴, favorecendo a redução de gordura¹ corporal e a melhora do controle glicêmico, sem induzir perda muscular.

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A nova pesquisa, em fase clínica, é liderada pela empresa sueca de biotecnologia Atrogi com a participação de pesquisadores do Monash Institute of Pharmaceutical Sciences (MIPS), e foi publicada na revista Cell. A equipe internacional responsável pela pesquisa detalhou o potencial transformador do medicamento candidato ATR-258 (denominado composto 15 no estudo), que já concluiu com sucesso a Fase 1 de ensaios clínicos¹².

Reunindo conhecimentos interdisciplinares de todo o mundo, os autores demonstram, por meio de estudos pré-clínicos e clínicos, que o ATR-258 não só apresenta bons resultados no tratamento do diabetes tipo 2⁵ e da obesidade⁴, como também reduz o potencial de efeitos colaterais¹³ cardíacos, musculares e gastrointestinais em comparação com os tratamentos padrão e medicamentos mais recentes, como a semaglutida (por exemplo, Ozempic, Wegovy).

O ATR-258 é um novo fármaco¹⁴ candidato que induz uma resposta fisiológica¹⁵ favorável ao se ligar ao receptor adrenérgico⁶ β2 (β2-AR), um receptor acoplado à proteína G (GPCR) conhecido por desempenhar um papel crucial na regulação da captação de glicose² no músculo esquelético¹⁶ quando ativado.

A equipe do MIPS, incluindo o Professor Emérito Roger Summers, a Dra. Dana Hutchinson e o Dr. Seungmin Ham, forneceu evidências pré-clínicas ao identificar e determinar a seletividade, a potência e a eficácia de fármacos candidatos selecionados, incluindo o ATR-258, quando se ligam ao β2-AR.

Todos os compostos selecionados e investigados pela equipe do MIPS apresentaram bom desempenho em modelos pré-clínicos de diabetes¹¹ e obesidade⁴, demonstrando menor potencial para efeitos colaterais¹³ do que os tratamentos atualmente disponíveis no mercado. O ATR-258 emergiu como o principal candidato devido à sua capacidade de não apenas tratar diabetes¹¹ e obesidade⁴, mas também promover o crescimento muscular.

O professor Summers afirmou que a equipe do MIPS conseguiu descrever no estudo os agonistas do β2-AR “seletivos por via” que preferem o acoplamento à quinase do receptor da proteína G (GRK), essencial para promover a captação de glicose² pelo músculo. Isso reforça o potencial do ATR-258 como um tratamento mais direcionado para diabetes tipo 2⁵ e obesidade⁴, com menos efeitos colaterais¹³.

“As GRKs desempenham um papel crucial na regulação da atividade dos GPCRs. Portanto, buscávamos candidatos a fármacos que ativassem fracamente o β2-AR e, principalmente, que tivessem preferência por interagir com as GRKs para melhorar a captação pelo músculo, em vez de interagir com outras proteínas¹⁷ (como as proteínas¹⁷ Gs heterotriméricas e a β-arrestina) responsáveis por efeitos colaterais¹³ e dessensibilização”, explicou o professor Summers.

“Uma combinação de métodos de triagem nos levou à identificação desses agonistas parciais do β2-AR com viés para GRK, estabelecendo as bases para o desenvolvimento do ATR-258, que agora está em fase de ensaios clínicos¹². Essa tecnologia oferece uma nova e promissora opção de cápsula oral para o tratamento de diabetes tipo 2⁵ e obesidade⁴, sem os efeitos colaterais¹³ comumente associados.”

O diabetes tipo 2⁵ e os distúrbios metabólicos associados representam um enorme problema de saúde¹⁸ pública global, que deverá afetar 7% da população mundial até 2030. A semaglutida revolucionou o tratamento do diabetes tipo 2⁵ e da obesidade⁴ nos últimos anos; no entanto, há evidências crescentes de que indivíduos que utilizam esses medicamentos podem perder uma quantidade significativa de massa muscular, além da gordura¹.

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O Dr. Hutchinson afirmou que o ATR-258 representa uma nova geração de terapias para o tratamento de doenças metabólicas e sarcopenia – a perda de massa, força e função muscular esquelética relacionada à idade.

“O ATR-258, uma pequena molécula sintética, apresenta farmacocinética favorável e, nos ensaios clínicos¹² de Fase 1, foi administrado apenas uma vez ao dia em cápsula, tornando-se uma opção simples e conveniente para o paciente em comparação com as terapias injetáveis”, disse o Dr. Hutchinson.

“As abordagens de descoberta de fármacos em estágio inicial adotadas para desenvolver este medicamento em um candidato viável, combinadas com os ensaios clínicos¹² liderados pela Atrogi, demonstram grande potencial para a identificação e o desenvolvimento de futuros candidatos a medicamentos para doenças metabólicas e sarcopenia.”

O Dr. Ham afirmou: “Até o momento, o ATR-258 tem sido fruto de um enorme esforço colaborativo em toda a cadeia de descoberta e desenvolvimento de fármacos, desde a fase inicial até os ensaios clínicos¹². É realmente empolgante fazer parte da equipe por trás de uma nova opção tão promissora para pessoas em todo o mundo que vivem com diabetes tipo 2⁵ e obesidade⁴.”

O Diretor Científico e Fundador da Atrogi, Professor Tore Bengtsson, afirmou: “Este artigo é o culminar de mais de duas décadas de pesquisa sobre a sinalização do receptor adrenérgico⁶ β2 e representa um avanço significativo na medicina metabólica. Pela primeira vez, demonstramos que é possível separar completamente os benefícios metabólicos dos riscos cardiovasculares – um grande obstáculo no desenvolvimento de terapias baseadas em agonistas β2. Isso abre novas possibilidades para o tratamento não apenas do diabetes¹¹, mas também de uma série de disfunções metabólicas.”

O próximo passo da Atrogi é avançar com o ATR-258 para dois ensaios clínicos¹² de Fase 2, a fim de avaliar seus efeitos na composição corporal, massa e função muscular e parâmetros metabólicos. O primeiro ensaio, intitulado ATTRACTIVE-3, avaliará a prova de conceito²⁰ em voluntários saudáveis, e o ATTRACTIVE-4 avaliará o composto como terapia adjuvante aos agonistas de GLP-1 em pacientes obesos.

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Agonistas adrenérgicos²¹ com viés para GRK no tratamento de diabetes tipo 2⁵ e obesidade⁴

Destaques

• Programa de química medicinal descobre agonistas de β2-AR com diferentes perfis de sinalização
• O perfilamento de transdutores revela ativação de β2-AR com viés para GRK2 por compostos projetados
• Avaliação pré-clínica dos principais compostos demonstra eficácia sem efeitos adversos
• O medicamento candidato é bem tolerado em um ensaio clínico de fase 1 em humanos

Resumo

O agonismo de receptores acoplados à proteína G (GPCRs) com viés oferece potencial para medicamentos mais seguros. Os esforços atuais exploraram o equilíbrio entre proteínas¹⁷ G e β-arrestina; no entanto, outros transdutores, como as quinases de GPCR (GRKs), permanecem pouco estudados.

A GRK2 é essencial para a captação de glicose² mediada pelo receptor adrenérgico⁶ β2 (β2-AR), mas os agonistas de β2-AR são considerados candidatos clínicos desfavoráveis para o controle glicêmico devido aos efeitos colaterais¹³ cardíacos induzidos por Gs/adenosina monofosfato cíclico (AMPc) e à dessensibilização²² dependente de β-arrestina.

Utilizando triagem virtual baseada em ligantes e evolução química, desenvolveu-se agonistas do β2-AR seletivos por via que apresentam preferência por acoplamento a GRKs. Esses compostos apresentam bom desempenho em modelos pré-clínicos de hiperglicemia²³ e obesidade⁴ e demonstram menor potencial para efeitos colaterais¹³ cardíacos e musculares em comparação com agonistas padrão do receptor β2 e com miméticos de incretina, respectivamente.

Além disso, o principal candidato apresentou farmacocinética favorável e foi bem tolerado em um ensaio clínico controlado por placebo²⁴.

Os agonistas parciais do β2-AR com viés para GRK são, portanto, alternativas orais promissoras aos miméticos de incretina injetáveis utilizados no tratamento do diabetes tipo 2⁵ e da obesidade⁴.

Veja também sobre "Obesidade⁴", "Diabetes tipo 2⁵" e "O perigo dos remédios para emagrecer".

Fontes:
Cell, Vol. 188, Nº 19, em 18 de setembro de 2025.
Monash University, notícia publicada em 24 de junho de 2025.