Esperança para o diabetes: células editadas por CRISPR liberaram insulina em uma pessoa e escaparam da detecção imunológica

Em um caso pioneiro na área médica, pesquisadores relatam ter implantado células¹ pancreáticas editadas por CRISPR em uma pessoa com diabetes tipo 1². As células¹ liberaram insulina³ por meses, e sem a necessidade de o receptor tomar medicamentos imunossupressores, graças às edições genéticas que fazem com que as células¹, coletadas de um doador falecido, não desencadeiem uma resposta imunológica no receptor. O caso foi relatado no The New England Journal of Medicine.

O paciente não recebeu glicocorticoides, anti-inflamatórios ou imunossupressores após o transplante e, após 12 semanas, ainda estava livre de resposta imune contra as células¹ editadas geneticamente. Enquanto isso, sua HbA1c⁴ caiu aproximadamente 42% durante esse período, e as medições do peptídeo C⁵ mostraram secreção de insulina³ estável e responsiva à glicose⁶.

“Os resultados deste primeiro estudo em humanos são consistentes com a evasão imune por células¹ de ilhotas⁷ alogênicas, hipoimunes e modificadas. Essas células¹, transplantadas e enxertadas no músculo do antebraço⁸ de uma pessoa com DM1, não induziram resposta imune e escaparam das respostas aloimunes induzidas contra células¹ não editadas ou parcialmente editadas”, de acordo com o grupo de Carlsson.

Em resumo, os autores conseguiram uma boa sobrevida⁹ inicial de células¹ de doadores transplantadas, que são invisíveis ao sistema imunológico¹⁰ em humanos. Especificamente, os operadores utilizaram a UP421 da Sana Biotechnology, uma plataforma hipoimune (HIP) de células¹ de ilhotas pancreáticas¹¹ humanas editadas geneticamente, aprovada pelos órgãos reguladores suecos.

“Embora a indução de tolerância imunológica a transplantes alogênicos tenha sido vista há muito tempo como um Santo Graal, nosso estudo, ainda que preliminar, sugere que a evasão imunológica é um conceito alternativo para contornar a alorrejeição”, escreveram Carlsson e colegas.

Leia sobre "Diabetes Mellitus¹²", "Edição genética" e "Avanços recentes no tratamento do diabetes¹³".

A abordagem marca outro caminho na jornada rumo à cura funcional para o DM1. A FDA aprovou o donislecel (Lantidra), o primeiro tratamento alogênico com células¹ pancreáticas para o DM1, em 2023, enquanto a terapia VX-880 com células¹ das ilhotas⁷ derivadas de células-tronco¹⁴ (também conhecida como zimislecel) avançou recentemente para a fase III da investigação.

“Ambos, Lantidra e VX-880 exigem que os pacientes estejam totalmente imunossuprimidos e, portanto, potencialmente limitam uma aplicação mais ampla em pacientes com diabetes¹³ tipo 1”, comentou Trevor Reichman, MD, PhD, da Universidade de Toronto, que foi pesquisador principal em um artigo sobre VX-880a. “A UP421 é a primeira terapia que poderia ser oferecida na ausência de qualquer imunossupressão¹⁵.”

James Markmann, MD, PhD, da Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia, chamou a nova abordagem de “um avanço empolgante” que “pode ter relevância clínica no futuro.”

Ele alertou, no entanto, que um produto derivado de células-tronco¹⁴ seria necessário, pois a dependência de ilhotas⁷ de doadores falecidos não seria relevante para a prática no mundo real.

“Existem muitos grupos trabalhando na geração de ilhotas⁷ derivadas de células-tronco¹⁴ com modificações para garantir hipoimunidade ou evasão imunológica”, observou Markmann, que, assim como Reichman, não fez parte da equipe do UP421, mas esteve envolvido na pesquisa do VX-880.

O receptor do transplante, um homem de 42 anos com histórico de DM1 há 37 anos, apresentava HbA1c⁴ basal de 10,9% e nenhum peptídeo C⁵ detectável enquanto recebia uma dose diária de insulina³ de 32 unidades. Indicando uma causa autoimune¹⁶ para sua doença, seu histórico mostrou autoanticorpos detectáveis contra a descarboxilase do ácido glutâmico e contra o antígeno¹⁷-2 das ilhotas⁷.

As células¹ das ilhotas⁷ vieram de um doador de 60 anos com pâncreas¹⁸ compatível com tipo sanguíneo O e HbA1c⁴ de 6,0%. As ilhotas⁷ foram isoladas após várias horas de isquemia¹⁹ fria no Hospital Universitário de Uppsala e, em seguida, enviadas ao Hospital Universitário de Oslo para edição genética.

Um total de 79,6 milhões de células¹ das ilhotas⁷ HIP modificadas foram preparadas e administradas por meio de 17 injeções no músculo braquiorradial esquerdo do paciente, enquanto ele estava sob anestesia²⁰ geral.

Os operadores registraram quatro eventos adversos, incluindo tromboflebite²¹ leve no local do cateter intravenoso periférico e parestesia²² no antebraço⁸ esquerdo. Nenhum evento foi considerado grave ou relacionado à UP421 em si.

Apesar dos picos de imunidade²³ mediada por células¹ T e anticorpos²⁴ específicos do doador durante as primeiras 3 semanas após o transplante, não houve resposta aloimune²⁵ detectável contra as células¹ das ilhotas⁷ HIP, constatou a equipe de Carlsson.

Resta saber agora qual é o curso natural das células¹ das ilhotas⁷ hipoimunes modificadas, disse Reichman. “Será necessário um acompanhamento mais longo para demonstrar a eficácia e a durabilidade deste tratamento.”

No artigo publicado, os pesquisadores relatam a sobrevida⁹ de células¹ beta alogênicas transplantadas sem imunossupressão¹⁵.

Eles contextualizam que a necessidade de suprimir o sistema imunológico¹⁰ de um paciente após o transplante de células¹ alogênicas está associada a uma ampla gama de efeitos colaterais²⁶. Relatou-se nesse estudo os desfechos do transplante de células¹ de ilhotas pancreáticas¹¹ alogênicas de doador, geneticamente modificadas, em um homem com diabetes tipo 1² de longa data.

Foi utilizada a edição por repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente interespaçadas (CRISPR) com a proteína CRISPR-associada 12b (Cas12b) e transdução lentiviral para editar geneticamente as células¹ a fim de evitar rejeição; as células¹ foram então transplantadas para o músculo do antebraço⁸ do participante.

Ele não recebeu nenhum medicamento imunossupressor²⁷ e, 12 semanas após o transplante, não apresentou resposta imunológica contra as células¹ editadas geneticamente.

As dosagens de peptídeo C⁵ mostraram secreção de insulina³ estável e responsiva à glicose⁶. Ocorreram quatro eventos adversos, nenhum dos quais grave ou relacionado ao medicamento do estudo.

Veja também sobre "Sistema imunológico¹⁰", "Antígenos²⁸ e anticorpos²⁴" e "Imunossupressão¹⁵ e imunodepressão".

Fontes:
The New England Journal of Medicine, Vol. 393, N° 9, em 04 de agosto de 2025.
MedPage Today, notícia publicada em 04 de agosto de 2025.
Nature, notícia publicada em 05 de setembro de 2025.