Estudo aponta que a perda de lítio desencadeia Alzheimer, mas composto de lítio pode reverter doença em camundongos

Qual é a primeira faísca que desencadeia a marcha destruidora de memórias da doença de Alzheimer¹? Por que algumas pessoas com alterações cerebrais semelhantes às do Alzheimer¹ nunca desenvolvem demência²? Essas questões têm atormentado os neurocientistas há décadas.

Agora, uma equipe de pesquisadores da Harvard Medical School pode ter encontrado uma resposta: deficiência de lítio no cérebro³.

O trabalho, publicado na revista Nature, mostra pela primeira vez que o lítio ocorre naturalmente no cérebro³, protegendo-o da neurodegeneração e mantendo a função normal de todos os principais tipos de células⁴ cerebrais. As descobertas, que levaram 10 anos para serem elaboradas, baseiam-se em uma série de experimentos em camundongos e em análises de tecido⁵ cerebral humano e amostras de sangue⁶ de indivíduos em vários estágios de saúde⁷ cognitiva⁸.

Os cientistas descobriram que a perda de lítio no cérebro³ humano é uma das primeiras alterações que levam ao Alzheimer¹, enquanto em camundongos, uma depleção⁹ semelhante de lítio acelerou a patologia¹⁰ cerebral e o declínio da memória. A equipe descobriu ainda que a redução dos níveis de lítio decorreu da ligação às placas¹¹ amiloides e da absorção prejudicada pelo cérebro³. Em um conjunto final de experimentos, a equipe descobriu que um novo composto de lítio, que evita a captura por placas¹¹ amiloides, restaurou a memória em camundongos.

Os resultados unificam observações de décadas em pacientes, fornecendo uma nova teoria sobre a doença e uma nova estratégia para diagnóstico¹² precoce, prevenção e tratamento.

Afetando entre 50 milhões e 400 milhões de pessoas em todo o mundo, a doença de Alzheimer¹³ envolve uma série de anormalidades cerebrais, como aglomerados da proteína beta amiloide, emaranhados neurofibrilares¹⁴ da proteína tau e perda de uma proteína protetora chamada REST, mas estas nunca explicaram a história completa da doença. Por exemplo, algumas pessoas com tais anormalidades não apresentam sinais¹⁵ de declínio cognitivo¹⁶. E tratamentos recentemente desenvolvidos que têm como alvo a beta amiloide normalmente não revertem a perda de memória e reduzem apenas modestamente a taxa de declínio.

Também está claro que fatores genéticos e ambientais afetam o risco de Alzheimer¹, mas os cientistas ainda não descobriram por que algumas pessoas com os mesmos fatores de risco desenvolvem a doença e outras não.

O lítio, disseram os autores do estudo, pode ser um elo perdido crítico.

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“A ideia de que a deficiência de lítio pode ser uma causa da doença de Alzheimer¹³ é nova e sugere uma abordagem terapêutica¹⁸ diferente”, disse o autor sênior¹⁹ Bruce Yankner, professor de genética e neurologia no Instituto Blavatnik da HMS, que na década de 1990 foi o primeiro a demonstrar que a beta amiloide é tóxica.

O estudo aumenta a esperança de que os pesquisadores possam um dia usar o lítio para tratar a doença em sua totalidade, em vez de se concentrar em uma única faceta, como a beta amiloide ou a tau, disse ele.

Uma das principais descobertas do estudo é que, à medida que a beta amiloide começa a formar depósitos nos estágios iniciais da demência², tanto em humanos quanto em modelos murinos, ela se liga ao lítio, reduzindo sua função no cérebro³. Os níveis mais baixos de lítio afetam todos os principais tipos de células⁴ cerebrais e, em camundongos, dão origem a alterações que lembram a doença de Alzheimer¹³, incluindo perda de memória.

Os autores identificaram uma classe de compostos de lítio que podem escapar da captura pela beta amiloide. O tratamento de camundongos com o composto mais potente que evita a formação de amiloide, chamado orotato de lítio, reverteu a patologia¹⁰ da doença de Alzheimer¹³, preveniu danos às células⁴ cerebrais e restaurou a memória.

Embora as descobertas precisem ser confirmadas em humanos por meio de ensaios clínicos²⁰, elas sugerem que a medição dos níveis de lítio pode ajudar a rastrear o Alzheimer¹ precocemente. Além disso, as descobertas apontam para a importância de testar compostos de lítio que evitam a formação de amiloide para tratamento ou prevenção.

Outros compostos de lítio já são usados para tratar transtorno bipolar e transtorno depressivo maior, mas são administrados em concentrações muito mais altas, que podem ser tóxicas, especialmente para idosos. A equipe de Yankner descobriu que o orotato de lítio é eficaz em um milésimo dessa dose, o suficiente para imitar o nível natural de lítio no cérebro³. Camundongos tratados por quase toda a vida adulta não apresentaram evidências de toxicidade²¹.

“É preciso ter cuidado ao extrapolar a partir de modelos murinos, e nunca se sabe realmente até testar em um ensaio clínico controlado em humanos”, disse Yankner. “Mas até agora os resultados são muito encorajadores.”

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Deficiência de lítio e o aparecimento da doença de Alzheimer¹³

As primeiras alterações moleculares na doença de Alzheimer¹³ (DA) são pouco compreendidas. Neste estudo, mostrou-se que o lítio (Li) endógeno é regulado dinamicamente no cérebro³ e contribui para a preservação cognitiva⁸ durante o envelhecimento.

Dos metais que foram analisados, o Li foi o único que foi significativamente reduzido no cérebro³ em indivíduos com comprometimento cognitivo¹⁶ leve (CCL), um precursor da DA. A biodisponibilidade do Li foi ainda mais reduzida na DA pelo sequestro de amiloide.

Explorou-se o papel do Li endógeno no cérebro³ esgotando-o da dieta de modelos de camundongos selvagens e com DA. A redução do Li cortical endógeno em aproximadamente 50% aumentou acentuadamente a deposição de β amiloide e o acúmulo de fosfo-tau, e levou à ativação microglial pró-inflamatória, à perda de sinapses, axônios²² e mielina²³, e ao declínio cognitivo¹⁶ acelerado. Esses efeitos foram mediados, pelo menos em parte, pela ativação da enzima²⁴ glicogênio²⁵ sintase quinase 3β (GSK3β).

O sequenciamento de RNA de núcleo único demonstrou que a deficiência de Li dá origem a alterações no transcriptoma em múltiplos tipos de células⁴ cerebrais que se sobrepõem às alterações no transcriptoma na DA.

A terapia de reposição com orotato de lítio, um sal de Li com ligação amiloide reduzida, previne alterações patológicas e perda de memória em modelos murinos com DA e em camundongos selvagens envelhecidos.

Esses achados revelam os efeitos fisiológicos do Li endógeno no cérebro³ e indicam que a perturbação da homeostase do Li pode ser um evento precoce na patogênese²⁶ da DA. A reposição de Li com sais que evitam a formação de amiloide é uma abordagem potencial para a prevenção e o tratamento da DA.