Vírus modificado rouba proteínas do HIV, apontando para uma nova terapia

Cientistas desenvolveram uma nova arma contra o HIV¹: um imitador molecular que invade uma célula² e rouba proteínas³ essenciais do vírus⁴.

Um estudo publicado na Science relatou que esse ladrão viral impediu que o HIV¹ se multiplicasse dentro de macacos.

A nova abordagem terapêutica⁵ será testada em breve em pessoas, disseram os cientistas. Quatro ou cinco voluntários com HIV¹ receberão uma única injeção⁶ do vírus⁴ projetado. “Isso é iminente”, disse Leor Weinberger, virologista da Universidade da Califórnia, em São Francisco, que liderou o novo estudo.

Em uma infecção⁷ normal por HIV¹, o vírus⁴ desliza para dentro de uma célula² imunológica e sequestra o DNA de seu hospedeiro para fazer cópias de si mesmo, que então explodem para fora da célula². Depois que um grande número de células⁸ é infectado, o sistema imunológico⁹ entra em colapso¹⁰, causando AIDS.

Por décadas, cientistas desenvolveram medicamentos para o HIV¹ que atacam o próprio vírus⁴. Alguns medicamentos, por exemplo, impedem que uma proteína chamada protease ative o HIV¹. E um medicamento chamado lenacapavir bloqueia as proteínas³ que formam a casca do vírus⁴. Recentemente, pesquisadores relataram que poderiam manter o vírus⁴ em níveis baixos injetando lenacapavir em voluntários uma vez a cada seis meses.

Vinte anos atrás, o Dr. Weinberger decidiu tentar uma abordagem totalmente diferente: criar um vírus⁴ impostor que interferisse no ciclo de vida normal do HIV¹.

“Eu estava preocupado que as pessoas simplesmente me rejeitassem como um maluco, o que não era completamente injustificado”, lembrou o Dr. Weinberger.

Ao longo dos anos, o Dr. Weinberger e seus colegas criaram o que agora chamam de partículas interferentes terapêuticas, ou TIPs, que têm cerca de metade do material genético do HIV¹ normal.

O Dr. Weinberger e seus colegas descobriram que seus TIPs poderiam infectar células⁸ imunológicas humanas em uma placa¹¹ de Petri e inserir seus genes no DNA. Mas eles não conseguiram fazer com que as células⁸ produzissem novos vírus⁴.

Se partículas de HIV¹ fossem adicionadas a uma célula² infectada por TIP, no entanto, o TIP poderia se replicar. A célula² também fez conchas de proteína — algumas cheias de genes de HIV¹ e outras cheias de genes de TIP.

O Dr. Weinberger e seus colegas projetaram os TIPs para fazer um trabalho melhor de entrar nas conchas. Quando as células⁸ infectadas se abriram, elas liberaram três vezes mais TIPs do que os vírus⁴ do HIV¹.

Os pesquisadores previram que essa vantagem deveria permitir que os TIPs reduzissem rapidamente o HIV¹ a níveis muito baixos. Para testar sua hipótese, eles realizaram um experimento em macacos.

Saiba mais sobre "Infecção⁷ pelo HIV¹" e "O que é a AIDS".

Os cientistas infectaram os macacos com uma versão primata do HIV¹ que normalmente mata os animais em questão de semanas. Eles então deram aos animais uma única injeção⁶ de TIPs.

Como eles previram, o tratamento reduziu o nível do vírus⁴ por um fator de 10.000. Quase todos os macacos que receberam os TIPs sobreviveram, sem mostrar nenhum sinal¹² de AIDS. “Eles pareciam saudáveis de qualquer forma que pudéssemos verificar”, disse o Dr. Weinberger.

Com base nesses resultados promissores, o Dr. Weinberger e seus colegas estão se movendo em direção aos testes do tratamento experimental em pessoas. Eles recrutaram voluntários infectados com HIV¹ que também estão em estado terminal com câncer¹³ e outras doenças.

Eles planejam dar aos voluntários uma única injeção⁶ de TIPs. Se os voluntários se saírem bem, a equipe do Dr. Weinberg expandirá o teste para voluntários infectados com HIV¹ que não estão em estado terminal. Eles preveem que os TIPs reduzirão sua contagem de HIV¹, como aconteceu em macacos, disse ele.

O Dr. Weinberger espera que, se os TIPs passarem pelos ensaios clínicos¹⁴, eles possam ser usados para oferecer mais proteção contra a AIDS em países pobres. Doses diárias de inibidores de protease são muito caras para a maioria das pessoas com HIV¹ dependerem delas. E embora o lenacapavir possa ser mais eficaz, também pode ser difícil garantir que as pessoas mantenham as vacinas semestrais.

O novo estudo do Dr. Weinberger sugere que apenas uma dose de TIPs pode manter o HIV¹ em níveis baixos — permanentemente. Esse tratamento não apenas impediria o desenvolvimento da AIDS, mas também tornaria mais difícil para as pessoas transmitirem o HIV¹ para outras.

Asher Leeks, um virologista da Universidade de Yale que não estava envolvido na pesquisa, disse que isso representava um grande passo à frente no estudo dos chamados vírus⁴ trapaceiros ou parasitas (cheating viruses). Pesquisadores os investigam há décadas, mas somente nos últimos anos cientistas como o Dr. Weinberger tentaram transformá-los em tratamentos médicos.

O Dr. Leeks disse que outros vírus⁴ também podem ser vulneráveis à mesma estratégia. “Em princípio, é uma abordagem universal para o desenvolvimento de antivirais”, disse ele.

Mas tratamentos baseados em vírus⁴ trapaceiros também levantariam novas questões éticas, disse Ben tenOever, um virologista da Universidade de Nova York. Os TIPs do Dr. Weinberger se inserem no DNA das células⁸ imunológicas de um paciente. Como resultado, tornam-se uma parte permanente de seus corpos. Se eles apresentarem efeitos colaterais¹⁵ inesperados, pode não ser possível removê-los.

Também é concebível que pessoas com TIPs possam transmiti-los a outras pessoas. Se os médicos obtiverem consentimento dos pacientes para tratá-los com TIPs, eles não poderão receber consentimento de ninguém mais que esteja infectado com eles.

“Como os dados mostram claramente, o TIP do HIV¹ funciona”, disse o Dr. tenOever. “Só não tenho certeza se o mundo está pronto para isso.”

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Deleções projetadas do HIV¹ replicam-se condicionalmente para reduzir a doença em primatas não humanos

Patógenos transmissíveis de rápida evolução, como o HIV¹, representam problemas persistentes para contramedidas médicas convencionais. Devido à substancial diversidade genética viral, não há vacina¹⁶ aprovada contra o HIV¹. Embora a terapia antirretroviral (TARV) combinada seja eficaz, a TARV não é curativa e deve ser administrada continuamente (a descontinuação resulta em rebote viral), levando a grandes desafios logísticos.

Assim, apesar de décadas de intensa pesquisa, 1 a 2 milhões de novas infecções¹⁷ por HIV¹ ocorrem a cada ano, com o vírus⁴ impactando excessivamente comunidades carentes e mal atendidas. Novas estratégias antivirais com frequências de administração reduzidas e altas barreiras genéticas à evolução da resistência são necessárias.

Teorias propostas décadas atrás previram que variantes de deleção viral do HIV¹ — baseadas no conceito histórico de partículas interferentes defeituosas (DIPs), que parasitam vírus⁴ selvagens — poderiam atuar como terapêuticas. Partículas interferentes terapêuticas (TIPs) putativas, um subconjunto de DIPs, se projetadas racionalmente para replicar condicionalmente com uma razão reprodutiva básica R₀ > 1, foram previstas como terapias antivirais resistentes a escape e de administração única. Notavelmente, o critério de replicação condicional R₀ > 1 confere às TIPs o potencial de atuar como terapêuticas de “impulso” de dose única, superando assim as barreiras terapêuticas existentes. Neste trabalho, desenvolveu-se uma TIP para o HIV¹.

Estudos in vitro baseados em teoria mostraram que biorreatores infectados com HIV¹ de longo prazo exibiram oscilações semelhantes a von Magnus (uma assinatura de DIPs) e revelaram uma variante com uma deleção de ~2,5 kb na região pol-vpr do HIV¹. A variante de deleção atendeu aos requisitos para uma DIP. Ao introduzir deleções adicionais para ablacionar o splicing¹⁸ e eliminar a expressão de todos os quadros de leitura do HIV¹ e reparar o trato polipurínico central do HIV¹, o DIP foi projetado em um TIP R₀ > 1 que suprimiu de forma duradoura a replicação do HIV¹ in vitro e em camundongos humanizados. O TIP também estabeleceu a latência¹⁹ e suprimiu o rebote ou crescimento do HIV¹ in vitro, incluindo de células⁸ de pacientes e após a interrupção da terapia antirretroviral.

Para testar a eficácia do TIP em um modelo fisiológico²⁰, um vetor lentiviral TIP análogo foi construído para SIV (vírus⁴ da imunodeficiência²¹ símia). Macacos rhesus bebês²² receberam o TIP SIV por uma única injeção⁶ intravenosa (IV), foram desafiados com um SHIV altamente patogênico²³ (SF162P3) pela via IV (24 horas depois) e acompanhados por ~30 semanas. A intervenção TIP suprimiu de forma duradoura a carga viral do SHIV em 4log₁₀ no plasma²⁴ e no tecido²⁵ linfático²⁶ e resultou em redução significativa da doença.

Conforme previsto, os TIPs foram replicados condicionalmente in vivo por >6 meses, e os animais tratados com TIP exibiram respostas imunológicas significativamente melhoradas e nenhuma evidência de aumento da inflamação²⁷. O sequenciamento completo do SHIV não revelou nenhuma evidência de aumento da evolução, recombinação ou escape.

Análises epidemiológicas argumentam que cada redução de 1log na carga viral do HIV¹ resulta em atrasos significativos no início da AIDS e reduções significativas no potencial de transmissão. Teorias propuseram que TIPs R₀ > 1 têm a capacidade de estabelecer corridas de braços coevolucionários com vírus⁴ selvagens, levando a barreiras genéticas extraordinariamente altas para a evolução da resistência antiviral.

Com base na intervenção do TIP em macacos rhesus infectados com SHIV, a modelagem matemática indica que uma única dose de TIPs poderia reduzir de forma duradoura a carga viral do HIV¹ para menos do que o limite da Organização Mundial da Saúde²⁸ para transmissão do HIV¹ de 103 cópias/ml.

Esses dados sugerem que os TIPs podem servir como base para uma nova classe de terapias antivirais de “impulso” fáceis de administrar e de administração única.

Leia sobre "Sistema imunológico⁹" e "Doenças Sexualmente Transmissíveis".

Fontes:
Science, Vol. 385, Nº 6709, em 09 de agosto de 2024.
The New York Times, notícia publicada em 08 de agosto de 2024.