Vírus modificado rouba proteínas do HIV, apontando para uma nova terapia
Cientistas desenvolveram uma nova arma contra o HIV: um imitador molecular que invade uma célula e rouba proteínas essenciais do vírus.
Um estudo publicado na Science relatou que esse ladrão viral impediu que o HIV se multiplicasse dentro de macacos.
A nova abordagem terapêutica será testada em breve em pessoas, disseram os cientistas. Quatro ou cinco voluntários com HIV receberão uma única injeção do vírus projetado. “Isso é iminente”, disse Leor Weinberger, virologista da Universidade da Califórnia, em São Francisco, que liderou o novo estudo.
Em uma infecção normal por HIV, o vírus desliza para dentro de uma célula imunológica e sequestra o DNA de seu hospedeiro para fazer cópias de si mesmo, que então explodem para fora da célula. Depois que um grande número de células é infectado, o sistema imunológico entra em colapso, causando AIDS.
Por décadas, cientistas desenvolveram medicamentos para o HIV que atacam o próprio vírus. Alguns medicamentos, por exemplo, impedem que uma proteína chamada protease ative o HIV. E um medicamento chamado lenacapavir bloqueia as proteínas que formam a casca do vírus. Recentemente, pesquisadores relataram que poderiam manter o vírus em níveis baixos injetando lenacapavir em voluntários uma vez a cada seis meses.
Vinte anos atrás, o Dr. Weinberger decidiu tentar uma abordagem totalmente diferente: criar um vírus impostor que interferisse no ciclo de vida normal do HIV.
“Eu estava preocupado que as pessoas simplesmente me rejeitassem como um maluco, o que não era completamente injustificado”, lembrou o Dr. Weinberger.
Ao longo dos anos, o Dr. Weinberger e seus colegas criaram o que agora chamam de partículas interferentes terapêuticas, ou TIPs, que têm cerca de metade do material genético do HIV normal.
O Dr. Weinberger e seus colegas descobriram que seus TIPs poderiam infectar células imunológicas humanas em uma placa de Petri e inserir seus genes no DNA. Mas eles não conseguiram fazer com que as células produzissem novos vírus.
Se partículas de HIV fossem adicionadas a uma célula infectada por TIP, no entanto, o TIP poderia se replicar. A célula também fez conchas de proteína — algumas cheias de genes de HIV e outras cheias de genes de TIP.
O Dr. Weinberger e seus colegas projetaram os TIPs para fazer um trabalho melhor de entrar nas conchas. Quando as células infectadas se abriram, elas liberaram três vezes mais TIPs do que os vírus do HIV.
Os pesquisadores previram que essa vantagem deveria permitir que os TIPs reduzissem rapidamente o HIV a níveis muito baixos. Para testar sua hipótese, eles realizaram um experimento em macacos.
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Os cientistas infectaram os macacos com uma versão primata do HIV que normalmente mata os animais em questão de semanas. Eles então deram aos animais uma única injeção de TIPs.
Como eles previram, o tratamento reduziu o nível do vírus por um fator de 10.000. Quase todos os macacos que receberam os TIPs sobreviveram, sem mostrar nenhum sinal de AIDS. “Eles pareciam saudáveis de qualquer forma que pudéssemos verificar”, disse o Dr. Weinberger.
Com base nesses resultados promissores, o Dr. Weinberger e seus colegas estão se movendo em direção aos testes do tratamento experimental em pessoas. Eles recrutaram voluntários infectados com HIV que também estão em estado terminal com câncer e outras doenças.
Eles planejam dar aos voluntários uma única injeção de TIPs. Se os voluntários se saírem bem, a equipe do Dr. Weinberg expandirá o teste para voluntários infectados com HIV que não estão em estado terminal. Eles preveem que os TIPs reduzirão sua contagem de HIV, como aconteceu em macacos, disse ele.
O Dr. Weinberger espera que, se os TIPs passarem pelos ensaios clínicos, eles possam ser usados para oferecer mais proteção contra a AIDS em países pobres. Doses diárias de inibidores de protease são muito caras para a maioria das pessoas com HIV dependerem delas. E embora o lenacapavir possa ser mais eficaz, também pode ser difícil garantir que as pessoas mantenham as vacinas semestrais.
O novo estudo do Dr. Weinberger sugere que apenas uma dose de TIPs pode manter o HIV em níveis baixos — permanentemente. Esse tratamento não apenas impediria o desenvolvimento da AIDS, mas também tornaria mais difícil para as pessoas transmitirem o HIV para outras.
Asher Leeks, um virologista da Universidade de Yale que não estava envolvido na pesquisa, disse que isso representava um grande passo à frente no estudo dos chamados vírus trapaceiros ou parasitas (cheating viruses). Pesquisadores os investigam há décadas, mas somente nos últimos anos cientistas como o Dr. Weinberger tentaram transformá-los em tratamentos médicos.
O Dr. Leeks disse que outros vírus também podem ser vulneráveis à mesma estratégia. “Em princípio, é uma abordagem universal para o desenvolvimento de antivirais”, disse ele.
Mas tratamentos baseados em vírus trapaceiros também levantariam novas questões éticas, disse Ben tenOever, um virologista da Universidade de Nova York. Os TIPs do Dr. Weinberger se inserem no DNA das células imunológicas de um paciente. Como resultado, tornam-se uma parte permanente de seus corpos. Se eles apresentarem efeitos colaterais inesperados, pode não ser possível removê-los.
Também é concebível que pessoas com TIPs possam transmiti-los a outras pessoas. Se os médicos obtiverem consentimento dos pacientes para tratá-los com TIPs, eles não poderão receber consentimento de ninguém mais que esteja infectado com eles.
“Como os dados mostram claramente, o TIP do HIV funciona”, disse o Dr. tenOever. “Só não tenho certeza se o mundo está pronto para isso.”
Confira a seguir o resumo do artigo publicado.
Deleções projetadas do HIV replicam-se condicionalmente para reduzir a doença em primatas não humanos
Patógenos transmissíveis de rápida evolução, como o HIV, representam problemas persistentes para contramedidas médicas convencionais. Devido à substancial diversidade genética viral, não há vacina aprovada contra o HIV. Embora a terapia antirretroviral (TARV) combinada seja eficaz, a TARV não é curativa e deve ser administrada continuamente (a descontinuação resulta em rebote viral), levando a grandes desafios logísticos.
Assim, apesar de décadas de intensa pesquisa, 1 a 2 milhões de novas infecções por HIV ocorrem a cada ano, com o vírus impactando excessivamente comunidades carentes e mal atendidas. Novas estratégias antivirais com frequências de administração reduzidas e altas barreiras genéticas à evolução da resistência são necessárias.
Teorias propostas décadas atrás previram que variantes de deleção viral do HIV — baseadas no conceito histórico de partículas interferentes defeituosas (DIPs), que parasitam vírus selvagens — poderiam atuar como terapêuticas. Partículas interferentes terapêuticas (TIPs) putativas, um subconjunto de DIPs, se projetadas racionalmente para replicar condicionalmente com uma razão reprodutiva básica R0 > 1, foram previstas como terapias antivirais resistentes a escape e de administração única. Notavelmente, o critério de replicação condicional R0 > 1 confere às TIPs o potencial de atuar como terapêuticas de “impulso” de dose única, superando assim as barreiras terapêuticas existentes. Neste trabalho, desenvolveu-se uma TIP para o HIV.
Estudos in vitro baseados em teoria mostraram que biorreatores infectados com HIV de longo prazo exibiram oscilações semelhantes a von Magnus (uma assinatura de DIPs) e revelaram uma variante com uma deleção de ~2,5 kb na região pol-vpr do HIV. A variante de deleção atendeu aos requisitos para uma DIP. Ao introduzir deleções adicionais para ablacionar o splicing e eliminar a expressão de todos os quadros de leitura do HIV e reparar o trato polipurínico central do HIV, o DIP foi projetado em um TIP R0 > 1 que suprimiu de forma duradoura a replicação do HIV in vitro e em camundongos humanizados. O TIP também estabeleceu a latência e suprimiu o rebote ou crescimento do HIV in vitro, incluindo de células de pacientes e após a interrupção da terapia antirretroviral.
Para testar a eficácia do TIP em um modelo fisiológico, um vetor lentiviral TIP análogo foi construído para SIV (vírus da imunodeficiência símia). Macacos rhesus bebês receberam o TIP SIV por uma única injeção intravenosa (IV), foram desafiados com um SHIV altamente patogênico (SF162P3) pela via IV (24 horas depois) e acompanhados por ~30 semanas. A intervenção TIP suprimiu de forma duradoura a carga viral do SHIV em 4log10 no plasma e no tecido linfático e resultou em redução significativa da doença.
Conforme previsto, os TIPs foram replicados condicionalmente in vivo por >6 meses, e os animais tratados com TIP exibiram respostas imunológicas significativamente melhoradas e nenhuma evidência de aumento da inflamação. O sequenciamento completo do SHIV não revelou nenhuma evidência de aumento da evolução, recombinação ou escape.
Análises epidemiológicas argumentam que cada redução de 1log na carga viral do HIV resulta em atrasos significativos no início da AIDS e reduções significativas no potencial de transmissão. Teorias propuseram que TIPs R0 > 1 têm a capacidade de estabelecer corridas de braços coevolucionários com vírus selvagens, levando a barreiras genéticas extraordinariamente altas para a evolução da resistência antiviral.
Com base na intervenção do TIP em macacos rhesus infectados com SHIV, a modelagem matemática indica que uma única dose de TIPs poderia reduzir de forma duradoura a carga viral do HIV para menos do que o limite da Organização Mundial da Saúde para transmissão do HIV de 103 cópias/ml.
Esses dados sugerem que os TIPs podem servir como base para uma nova classe de terapias antivirais de “impulso” fáceis de administrar e de administração única.
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Fontes:
Science, Vol. 385, Nº 6709, em 09 de agosto de 2024.
The New York Times, notícia publicada em 08 de agosto de 2024.