Novo medicamento reduz a necessidade de esteroides na hiperplasia adrenal congênita

O medicamento experimental crinecerfont reduziu a necessidade de glicocorticoides em adultos e crianças com hiperplasia¹ adrenal congênita² (HAC), descobriram dois ensaios de fase III.

No ensaio adulto de 182 pacientes, aqueles utilizando crinecerfont tiveram uma redução de 27,3% na dose de glicocorticoides em comparação com uma redução de 10,3% com placebo³ ao longo de 24 semanas, relataram Richard Auchus, MD, PhD, da Faculdade de Medicina da Universidade de Michigan em Ann Arbor, e colegas.

O ensaio pediátrico de 103 pacientes relatou um resultado semelhante, com aqueles tratados com crinecerfont tendo uma redução de 18% na média de glicocorticoides versus um aumento de 5,6% com placebo³ na semana 28, de acordo com Kyriakie Sarafoglou, MD, da Faculdade de Medicina da Universidade de Minnesota em Minneapolis, e colegas.

Ambos os ensaios foram apresentados na ENDO 2024, a reunião anual da The Endocrine Society, e publicados simultaneamente no The New England Journal of Medicine.

“Temos tratado essas pessoas com glicocorticoides em excesso por um longo tempo e, apesar disso, muitas delas ainda têm andrógenos⁴ elevados, e elas definitivamente têm complicações do tratamento de longo prazo — obesidade⁵, diabetes⁶, perda óssea, etc. Geralmente, é preciso deixar as pessoas tóxicas com glicocorticoides para controlá-las.” Auchus disse. “Estamos tentando encontrar uma maneira de tratá-las com uma dose mais fisiológica⁷ de glicocorticoides e ainda manter o controle dos andrógenos⁴.”

“Você não precisa mais dar às pessoas altas doses de glicocorticoides e regimes não fisiológicos, se o medicamento for aprovado”, disse ele.

“Estamos tentando fazer o que é chamado de bloqueio e substituição”, explicou Auchus. “Nós tipicamente bloqueamos a produção de andrógenos⁴ com altas doses de glicocorticoides. Você não precisa fazer mais isso. Você pode bloqueá-la com um medicamento diferente e então apenas substituir a deficiência de cortisol como faria em alguém com doença de Addison.”

Esse distúrbio genético raro é causado por uma deficiência de 21-hidroxilase que leva ao excesso de andrógenos⁴. Nenhum tratamento não glicocorticoide é aprovado para esse distúrbio. As diretrizes atuais recomendam o tratamento com doses suprafisiológicas de glicocorticoides, maiores do que as necessárias para tratar a insuficiência⁸ adrenal isoladamente.

O crinecerfont oral atua como um antagonista⁹ seletivo do receptor do fator liberador de corticotropina tipo 1 (CRF1) para reduzir e controlar o excesso de andrógenos⁴ adrenais. O antagonismo dos receptores CRF1 na hipófise¹⁰ demonstrou diminuir os níveis do hormônio¹¹ adrenocorticotrófico, o que então diminui a produção de andrógenos⁴ adrenais.

Leia sobre "Glândulas¹² adrenais", "Como é a hiperplasia¹ adrenal congênita²" e "Conhecendo melhor os corticoides".

Confira a seguir os resumos dos dois artigos publicados.

Ensaio de fase 3 de crinecerfont na hiperplasia¹ adrenal congênita² em adultos

A insuficiência⁸ adrenal em pacientes com hiperplasia¹ adrenal congênita² (HAC) por deficiência clássica de 21-hidroxilase é tratada com terapia de reposição de glicocorticoide. O controle do excesso de andrógeno¹³ derivado da adrenal geralmente requer dosagem suprafisiológica de glicocorticoide, o que predispõe os pacientes a complicações relacionadas ao glicocorticoide. Crinecerfont, um antagonista⁹ do receptor do fator liberador de corticotropina tipo 1 oral, reduziu os níveis de androstenediona¹⁴ em ensaios de fase 2 envolvendo pacientes com HAC.

Neste ensaio de fase 3, atribuiu-se aleatoriamente adultos com HAC em uma proporção de 2:1 para receber crinecerfont ou placebo³ por 24 semanas. O tratamento com glicocorticoide foi mantido em um nível estável por 4 semanas para avaliar os valores de androstenediona¹⁴, seguido pela redução da dose de glicocorticoide e otimização ao longo de 20 semanas para atingir a menor dose de glicocorticoide que manteve o controle da androstenediona¹⁴ (≤120% do valor basal ou dentro da faixa de referência). O desfecho primário de eficácia foi a mudança percentual na dose diária de glicocorticoide da linha de base até a semana 24 com manutenção do controle de androstenediona¹⁴.

Todos os 182 pacientes que passaram pela randomização (122 para o grupo crinecerfont e 60 para o grupo placebo³) foram incluídos na análise de 24 semanas, com imputação de valores ausentes; 176 pacientes (97%) permaneceram no estudo na semana 24. A dose média de glicocorticoide na linha de base foi de 17,6 mg por metro quadrado de área de superfície corporal por dia de equivalentes de hidrocortisona; o nível médio de androstenediona¹⁴ foi elevado em 620 ng por decilitro.

Na semana 24, a alteração na dose de glicocorticoide (com controle de androstenediona¹⁴) foi de -27,3% no grupo crinecerfont e -10,3% no grupo placebo³ (diferença média dos mínimos quadrados, -17,0 pontos percentuais; P <0,001). Uma dose fisiológica⁷ de glicocorticoide (com controle de androstenediona¹⁴) foi relatada em 63% dos pacientes no grupo crinecerfont e em 18% no grupo placebo³ (P <0,001).

Na semana 4, os níveis de androstenediona¹⁴ diminuíram com crinecerfont (-299 ng por decilitro), mas aumentaram com placebo³ (45,5 ng por decilitro) (diferença média dos mínimos quadrados, -345 ng por decilitro; P <0,001).

Fadiga¹⁵ e dor de cabeça¹⁶ foram os eventos adversos mais comuns nos dois grupos de estudo.

O estudo concluiu que, entre os pacientes com HAC, o uso de crinecerfonte resultou em uma redução maior da dose média diária de glicocorticoide em relação à linha de base, incluindo uma redução na faixa fisiológica⁷, do que o placebo³ após a avaliação dos níveis de andrógeno¹³ adrenal.

Ensaio de fase 3 de crinecerfont na hiperplasia¹ adrenal congênita² pediátrica

Crianças com hiperplasia¹ adrenal congênita² (HAC) clássica devido à deficiência de 21-hidroxilase requerem tratamento com glicocorticoides, geralmente em doses suprafisiológicas, para tratar a insuficiência⁸ de cortisol e reduzir o excesso de andrógenos⁴ adrenais. No entanto, esse tratamento confere uma predisposição a complicações relacionadas aos glicocorticoides. Em ensaios de fase 2 de 2 semanas, pacientes com HAC que receberam crinecerfont, um novo antagonista⁹ do receptor do fator de liberação de corticotropina tipo 1 oral, tiveram reduções nos níveis de androstenediona¹⁴.

Neste ensaio de fase 3, multinacional e randomizado¹⁷, designou-se participantes pediátricos com HAC, em uma proporção de 2:1, para receber crinecerfont ou placebo³ por 28 semanas. Uma dose estável de glicocorticoide foi mantida por 4 semanas, e a dose foi então ajustada para uma meta de 8,0 a 10,0 mg por metro quadrado de área de superfície corporal por dia (equivalentes de dose de hidrocortisona), desde que o nível de androstenediona¹⁴ fosse controlado (≤120% do nível basal ou dentro da faixa de referência). O desfecho primário de eficácia foi a mudança no nível de androstenediona¹⁴ da linha de base para a semana 4. Um desfecho secundário importante foi a mudança percentual na dose de glicocorticoide da linha de base para a semana 28, enquanto o controle de androstenediona¹⁴ foi mantido.

Um total de 103 participantes foram submetidos à randomização, dos quais 69 foram designados para crinecerfont e 34 para placebo³; 100 (97%) permaneceram no estudo em 28 semanas. Na linha de base, a dose média de glicocorticoide foi de 16,4 mg por metro quadrado por dia, e o nível médio de androstenediona¹⁴ foi de 431 ng por decilitro (15,0 nmol/litro).

Na semana 4, a androstenediona¹⁴ foi substancialmente reduzida no grupo crinecerfont (-197 ng por decilitro [-6,9 nmol/litro]), mas aumentou no grupo placebo³ (71 ng por decilitro [2,5 nmol/litro]) (diferença média dos mínimos quadrados [DMMQ], -268 ng por decilitro [-9,3 nmol/litro]; P <0,001); o valor médio observado de androstenediona¹⁴, obtido antes da dose matinal de glicocorticoide, foi de 208 ng por decilitro (7,3 nmol/litro) no grupo crinecerfont, em comparação com 545 ng por decilitro (19,0 nmol/litro) no grupo placebo³.

Na semana 28, a dose média de glicocorticoide diminuiu (enquanto o controle de androstenediona¹⁴ foi mantido) em 18,0% com crinecerfont, mas aumentou em 5,6% com placebo³ (DMMQ, -23,5 pontos percentuais; P <0,001).

Dor de cabeça¹⁶, pirexia¹⁸ e vômito¹⁹ foram os eventos adversos mais comuns.

Neste estudo de fase 3, o crinecerfont foi superior ao placebo³ na redução dos níveis elevados de androstenediona¹⁴ em participantes pediátricos com HAC e também foi associado a uma diminuição na dose de glicocorticoide de níveis suprafisiológicos para fisiológicos enquanto o controle de androstenediona¹⁴ foi mantido.

Fontes:
Estudo 1: The New England Journal of Medicine, Vol. 391, Nº 6, em 01 de junho de 2024.
Estudo 2: The New England Journal of Medicine, Vol. 391, Nº 6, em 02 de junho de 2024.
MedPage Today, notícia publicada em 02 de junho de 2024.