Estudo revela como a cortisona inibe a inflamação

A cortisona e outros glicocorticoides relacionados são extremamente eficazes na redução de reações imunológicas excessivas. Mas anteriormente, surpreendentemente pouco se sabia sobre como exatamente eles faziam isso.

Uma equipe de pesquisadores da Charité – Universitätsmedizin Berlin, Uniklinikum Erlangen e Ulm University explorou agora o mecanismo molecular de ação com mais detalhes. Tal como relatam os pesquisadores na revista Nature, os glicocorticoides reprogramam o metabolismo¹ das células² imunológicas, ativando os “freios” naturais do corpo na inflamação³.

Estas descobertas estabelecem as bases para o desenvolvimento de agentes anti-inflamatórios com menos efeitos colaterais⁴ e menos graves.

O glicocorticoide cortisona está naturalmente presente no corpo como cortisol, um hormônio⁵ do estresse. O organismo libera cortisol para melhorar as respostas do corpo ao estresse. O cortisol intervém no metabolismo¹ do açúcar⁶ e da gordura⁷ e afeta outros parâmetros, incluindo a pressão arterial⁸ e a frequência respiratória e cardíaca. Em doses mais elevadas, também inibe a atividade do sistema imunológico⁹, o que o torna útil para fins médicos: devido à sua excelente eficácia, os derivados sintéticos de glicocorticoides que inibem a inflamação³, ainda mais do que a substância natural presente no organismo, são utilizados no tratamento de uma ampla gama de doenças inflamatórias imunomediadas. Eles estão entre os medicamentos mais utilizados de todos.

Os glicocorticoides afetam não apenas os genes, mas também as fontes de energia celular

No entanto, os medicamentos à base de glicocorticoides também apresentam efeitos colaterais⁴, especialmente em doses mais elevadas e quando administrados por períodos mais longos. Esses efeitos colaterais⁴ estão relacionados a outros efeitos do cortisol do próprio corpo. Eles incluem pressão alta, osteoporose¹⁰, diabetes¹¹ e ganho de peso.

Com o objetivo de desenvolver agentes anti-inflamatórios com menos efeitos colaterais⁴ e menos graves, uma equipe de pesquisadores liderada pelo Prof. Gerhard Krönke, diretor do Departamento de Reumatologia e Imunologia Clínica da Charité, conduziu um estudo mais detalhado de como os efeitos imunossupressores dos glicocorticoides funcionam exatamente.

“Já se sabia que os glicocorticoides ativam vários genes em diferentes células² do corpo”, explica Krönke. “Mas por meio desse mecanismo eles ativam principalmente os recursos presentes no corpo. Isto não explica adequadamente o seu forte efeito imunossupressor¹². No nosso estudo, conseguimos agora mostrar que os glicocorticoides afetam mais do que apenas a expressão genética nas células² imunológicas. Também afetam os centros de energia das células², as mitocôndrias¹³. E que este efeito no metabolismo¹ celular é, por sua vez, crucial para os efeitos anti-inflamatórios exercidos pelos glicocorticoides.”

Para o estudo, a equipe de pesquisa se concentrou nos macrófagos¹⁴, um tipo de célula¹⁵ imunológica responsável por eliminar intrusos como vírus¹⁶ e bactérias. Estas células² também podem desempenhar um papel no surgimento de doenças inflamatórias imunomediadas. Os pesquisadores estudaram como estas células² imunológicas – derivadas, neste caso, de camundongos – responderam a estímulos inflamatórios num ambiente laboratorial e quais os efeitos que a administração adicional de um glicocorticoide teve.

Os pesquisadores observaram que, além de seu efeito na expressão genética, os glicocorticoides tiveram um efeito importante na reversão das alterações no metabolismo¹ celular iniciadas pelos estímulos inflamatórios.

“Quando os macrófagos¹⁴ são colocados em modo de ‘luta’, eles redirecionam sua energia celular para se armarem para uma luta. Em vez de fornecerem energia, as suas mitocôndrias¹³ produzem os componentes necessários para combater os intrusos”, diz Krönke, descrevendo os processos envolvidos. “Os glicocorticoides revertem o processo, desligando o modo de ‘luta’ e transformando espadas em relhas de arado, por assim dizer. Uma pequena molécula chamada itaconato desempenha um papel especialmente importante nisso.”

Leia: "Conhecendo o sistema imunológico⁹" e "Conhecendo melhor os corticoides".

Itaconato medeia o efeito anti-inflamatório dos glicocorticoides

Itaconato é uma substância anti-inflamatória que o corpo produz naturalmente dentro de suas mitocôndrias¹³. Os macrófagos¹⁴ produzem-no precocemente quando são ativados, de modo que a reação inflamatória diminui após um determinado período. A geração deste “freio” imunológico natural, entretanto, requer combustível suficiente.

Quando os centros de energia das células² estão se armando para uma luta, esse não é mais o caso, então a produção de itaconato diminui até parar depois de um tempo. Com inflamação³ normal e de curto prazo, esse momento é eficaz porque a resposta imunológica também diminuiu nesse meio tempo.

“Com um estímulo inflamatório persistente, a queda na produção de itaconato é um problema porque não há nenhum ‘freio’ imunológico, mesmo que o sistema imunológico⁹ ainda esteja funcionando em todos os cilindros, eventualmente contribuindo para a inflamação³ crônica”, explica o Dr. Philippe Auger, cientista do Departamento de Medicina 3 – Reumatologia e Imunologia da Uniklinikum Erlangen e primeiro autor do estudo. “É aqui que os glicocorticoides intervêm. Ao reprogramar a função mitocondrial, aceleram a formação de itaconato nos macrófagos¹⁴, restaurando seu efeito anti-inflamatório.”

A busca por novas substâncias ativas

Utilizando modelos animais para asma¹⁷ e artrite reumatoide¹⁸, os pesquisadores conseguiram demonstrar o quanto o efeito anti-inflamatório dos glicocorticoides depende do itaconato. Os glicocorticoides não tiveram efeito em animais incapazes de produzir itaconato. Então, se o itaconato medeia o efeito imunossupressor¹² da cortisona, não seria possível administrar o itaconato diretamente, em vez dos glicocorticoides?

“Infelizmente, o itaconato não é um candidato particularmente bom como anti-inflamatório, porque é instável e, devido à sua alta reatividade, pode causar efeitos colaterais⁴ se administrado por via sistêmica”, explica Krönke. “Além disso, presumimos que os processos nos humanos sejam um pouco mais complexos do que os dos camundongos. Portanto, nosso plano é procurar novos compostos sintéticos que sejam tão eficazes quanto os glicocorticoides na reprogramação do metabolismo¹ mitocondrial dentro das células² imunológicas, mas que tenham menos efeitos colaterais⁴ e os efeitos sejam menos graves”.

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Reprogramação metabólica promove efeitos anti-inflamatórios dos glicocorticoides

Os glicocorticoides representam a base da terapia para um amplo espectro de doenças inflamatórias imunomediadas. No entanto, os mecanismos moleculares subjacentes ao seu modo de ação anti-inflamatório permaneceram incompletamente compreendidos.

Neste estudo, mostrou-se que as propriedades anti-inflamatórias dos glicocorticoides envolvem a reprogramação do metabolismo¹ mitocondrial dos macrófagos¹⁴, resultando no aumento e sustentação da produção do metabólito¹⁹ anti-inflamatório itaconato e consequente inibição da resposta inflamatória.

O receptor de glicocorticoide interage com partes do complexo piruvato²⁰ desidrogenase, por meio do qual os glicocorticoides provocam um aumento na atividade e permitem um fluxo acelerado e paradoxal²¹ do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) em macrófagos¹⁴ de outra forma pró-inflamatórios.

Essa reprogramação do metabolismo¹ mitocondrial mediada por glicocorticoides potencializa a produção de itaconato dependente do ciclo do TCA ao longo da resposta inflamatória, interferindo assim na produção de citocinas²² pró-inflamatórias.

Por outro lado, o bloqueio artificial do ciclo do TCA ou a deficiência genética na aconitato descarboxilase 1, a enzima²³ limitante da síntese do itaconato, interfere nos efeitos anti-inflamatórios dos glicocorticoides e, consequentemente, anula seus efeitos benéficos durante uma ampla gama de modelos pré-clínicos de doenças inflamatórias imunomediadas.

Essas descobertas fornecem informações importantes sobre as propriedades anti-inflamatórias dos glicocorticoides e têm implicações substanciais para o desenvolvimento de novas classes de medicamentos anti-inflamatórios.

Veja também sobre "O que é inflamação³" e "Cuidados necessários ao tomar anti-inflamatórios não esteroides".

Fontes:
Nature, publicação em 10 de abril de 2024.
EurekAlert!, notícia publicada em 10 de abril de 2024.