Novo anticoagulante não apresenta risco de hemorragia: sua ação pode ser rapidamente interrompida

As terapias anticoagulantes¹ são essenciais para o tratamento de muitas condições, como doenças cardíacas, acidente vascular cerebral² e trombose³ venosa. No entanto, as opções de tratamento atuais, como a heparina e a varfarina, apresentam grandes inconvenientes, incluindo a necessidade de monitorização regular da coagulação⁴ sanguínea e o risco de hemorragia⁵ grave em caso de sobredosagem ou trauma.

Cerca de 15% das visitas de emergência⁶ a hospitais devido a efeitos adversos de medicamentos são atribuíveis a complicações com tratamentos anticoagulantes¹ (uma estimativa de 235.000 casos/ano nos EUA), enfatizando a importância do desenvolvimento de opções terapêuticas novas, mais seguras e mais eficazes.

Um grupo de pesquisadores liderado por Nicolas Winssinger, professor do Departamento de Química Orgânica da Faculdade de Ciências da UNIGE, em colaboração com Richard Payne, professor da Universidade de Sydney, desenvolveu recentemente um novo princípio ativo anticoagulante⁷ com um “antídoto” para reverter seu efeito rápida e especificamente.

Este novo princípio ativo, apresentado na revista Nature Biotechnology, consiste em duas moléculas direcionadas a locais de ligação distintos da trombina⁸, proteína cuja ação é central para a coagulação⁴ sanguínea. Após a ligação à trombina⁸, estas duas moléculas combinam-se para inibir a sua atividade, reduzindo assim o seu efeito coagulante. O antídoto⁹ intervém dissociando estas duas moléculas, neutralizando assim a ação do princípio ativo.

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“Este avanço vai além do desenvolvimento de um novo anticoagulante⁷ e do antídoto⁹ associado. A abordagem supramolecular proposta é notavelmente flexível e pode ser facilmente adaptada a outros alvos terapêuticos. É particularmente promissora no campo da imunoterapia”, explica Nicolas Winssinger.

Este novo anticoagulante⁷ poderia oferecer uma opção mais confiável e fácil de usar para procedimentos cirúrgicos. A heparina, comumente utilizada nesta área, é uma mistura de polímeros de diferentes comprimentos extraídos do intestino de porco. O resultado é uma ação altamente variável, exigindo testes de coagulação⁴ durante a cirurgia. O novo anticoagulante⁷ sintético desenvolvido pela UNIGE poderá ajudar a resolver os problemas de pureza e disponibilidade associados à heparina.

Um dos avanços deste trabalho reside na utilização do ácido nucleico peptídico (PNA) para ligar as duas moléculas que se ligam à trombina⁸. Duas cadeias de PNA podem unir-se através de ligações relativamente fracas que são fáceis de quebrar. A equipe de pesquisa demonstrou que, ao introduzir cadeias corretamente designadas de PNA livre, é possível dissociar as duas moléculas de ligação à trombina⁸ associadas uma à outra. A cadeia de PNA livre desativa assim a ação do medicamento. Esta é uma grande inovação na área.

Para além do problema da anticoagulação, este conceito supramolecular de ativação/desativação do princípio ativo poderia ser de grande interesse no campo da imunoterapia, particularmente para terapias CAR-T. Embora as terapias CAR-T representem grandes avanços no tratamento de certos tipos de câncer¹⁰ nos últimos anos, a sua utilização está associada a um risco significativo de reação exagerada do sistema imunológico¹¹ (tempestade de citocinas¹²), que pode ser fatal. A capacidade de desativar rapidamente um tratamento com um antídoto⁹ acessível poderia, portanto, representar um avanço crucial na melhoria da segurança e eficácia destas terapias.

No artigo publicado, os pesquisadores descrevem o desenvolvimento de anticoagulantes¹ supramoleculares com reversibilidade sob demanda.

Eles relatam que os medicamentos são administrados de acordo com um esquema de dosagem definido pelo seu índice terapêutico, e o término da ação é obtido pela depuração e metabolismo¹³ do medicamento. Em alguns casos, como medicamentos anticoagulantes¹ ou imunoterapêuticos, é importante conseguir reverter rapidamente a ação do medicamento.

Neste estudo, relatou-se uma estratégia geral para alcançar a reversibilidade sob demanda, projetando um medicamento supramolecular (uma montagem não covalente de dois fragmentos¹⁴ de medicamento que interagem cooperativamente, mantidos juntos por hibridização transitória de ácido nucleico peptídico [PNA]) que pode ser revertido com um antídoto⁹ de PNA que supera a hibridização entre os fragmentos¹⁴.

Demonstrou-se a abordagem com anticoagulantes¹ inibidores da trombina⁸, criando inibidores diretos da trombina⁸ bivalentes muito potentes e reversíveis (K_i= 74 pM). O inibidor supramolecular inibiu eficazmente a formação de trombos¹⁵ em camundongos num modelo de trombose³ por lesão¹⁶ com agulha, e esta atividade pode ser revertida pela administração do antídoto⁹ de PNA.

Este design é aplicável a alvos terapêuticos onde dois locais de ligação podem ser identificados.

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Fontes:
Nature Biotechnology, publicação em 30 de abril de 2024.
Science Daily, notícia publicada em 30 de abril de 2024.