Estudo identifica bactérias intestinais capazes de metabolizar o colesterol, o que pode reduzir o risco de doenças cardíacas

Cientistas identificaram bactérias intestinais humanas que possuem uma ferramenta útil: uma enzima¹ que pode converter o colesterol² que obstrui as artérias³ em uma forma mais inofensiva que não é absorvida pelo corpo. A descoberta aponta para possíveis tratamentos probióticos⁴ para níveis elevados de colesterol².

Alterações no microbioma⁵ intestinal têm sido implicadas em uma série de doenças, incluindo diabetes tipo 2⁶, obesidade⁷ e doença inflamatória intestinal. Agora, uma equipe de pesquisadores do Broad Institute do MIT e de Harvard, juntamente com o Massachusetts General Hospital, descobriu que os micróbios no intestino também podem afetar as doenças cardiovasculares⁸. Em um estudo publicado na revista Cell, a equipe identificou cepas⁹ específicas de bactérias que consomem colesterol² no intestino e podem ajudar a reduzir o colesterol² e o risco de doenças cardíacas nas pessoas.

Membros do laboratório de Ramnik Xavier, da Metabolomics Platform do Broad e colaboradores analisaram metabólitos¹⁰ e genomas microbianos de mais de 1.400 participantes do Framingham Heart Study, um projeto de décadas focado em fatores de risco para doenças cardiovasculares⁸. A equipe descobriu que uma bactéria¹¹ chamada Oscillibacter absorve e metaboliza o colesterol² do ambiente e que as pessoas que carregam níveis mais elevados do micróbio no intestino apresentam níveis mais baixos de colesterol². Eles também identificaram o mecanismo que as bactérias provavelmente usam para quebrar o colesterol².

Os resultados sugerem que intervenções que manipulam o microbioma⁵ de maneiras específicas poderão um dia ajudar a diminuir o colesterol² nas pessoas. As descobertas também estabelecem as bases para pesquisas mais direcionadas sobre como as mudanças no microbioma⁵ afetam a saúde¹² e a doença.

“Nossa pesquisa integra descobertas de seres humanos com validação experimental para garantir que alcancemos insights mecanicistas acionáveis que servirão como pontos de partida para melhorar a saúde¹² cardiovascular”, disse Xavier, que é diretor do Programa de Imunologia e codiretor do Programa de Doenças Infecciosas e Microbioma⁵ do Broad. Ele também é professor na Harvard Medical School e no Massachusetts General Hospital.

O pesquisador de pós-doutorado Chenhao Li e o cientista pesquisador Martin Stražar, ambos no laboratório de Xavier, foram co-autores do estudo.

Saiba mais sobre "Microbioma⁵ intestinal humano", "Bactérias do bem" e "Funcionamento do colesterol² do organismo".

Sinais¹³ do colesterol²

Na última década, outros pesquisadores descobriram ligações entre a composição do microbioma⁵ intestinal e elementos de doenças cardiovasculares⁸, tais como os triglicerídeos e os níveis de açúcar¹⁴ no sangue¹⁵ de uma pessoa após uma refeição. Mas os cientistas não conseguiram colocar essas ligações como alvo de terapias, em parte porque lhes falta uma compreensão completa das vias metabólicas no intestino.

No novo estudo, a equipe do Broad obteve uma imagem mais completa e detalhada do impacto dos micróbios intestinais no metabolismo¹⁶. Eles combinaram o sequenciamento metagenômico shotgun¹⁷, que traça o perfil de todo o DNA microbiano em uma amostra, com a metabolômica, que mede os níveis de centenas de metabólitos¹⁰ conhecidos e milhares de metabólitos¹⁰ desconhecidos. Eles usaram essas ferramentas para estudar amostras de fezes do Framingham Heart Study.

“Os resultados do projeto sublinham a importância de dados de pacientes selecionados e de alta qualidade”, disse Stražar. “Isso nos permitiu observar efeitos que são realmente sutis e difíceis de medir e acompanhar diretamente.”

A abordagem revelou mais de 16 mil associações entre micróbios e características metabólicas, incluindo uma que era particularmente forte: pessoas com várias espécies de bactérias do gênero Oscillibacter tinham níveis de colesterol² mais baixos do que aquelas que não tinham a bactéria¹¹. Os pesquisadores descobriram que as espécies do gênero Oscillibacter eram surpreendentemente abundantes no intestino, representando em média 1 em cada 100 bactérias.

Eles queriam então descobrir a via bioquímica que os micróbios usam para quebrar o colesterol². Para fazer isso, primeiro precisaram cultivar o organismo em laboratório. Felizmente, o laboratório passou anos coletando bactérias de amostras de fezes para criar uma biblioteca exclusiva que também incluía Oscillibacter.

Depois de cultivar a bactéria¹¹ com sucesso, a equipe usou espectrometria de massa para identificar os subprodutos mais prováveis do metabolismo¹⁶ do colesterol² nas bactérias. Isso lhes permitiu determinar os caminhos que a bactéria¹¹ usa para reduzir os níveis de colesterol². Eles descobriram que as bactérias convertiam o colesterol² em produtos intermediários que podem então ser decompostos por outras bactérias e excretados do corpo.

Em seguida, a equipe usou modelos de aprendizado de máquina para identificar as enzimas candidatas responsáveis por essa conversão bioquímica e, depois, detectou essas enzimas e produtos de degradação do colesterol² especificamente em certas Oscillibacter no laboratório.

A equipe encontrou outra espécie de bactéria¹¹ intestinal, Eubacterium coprostanoligenes, que também contribui para a diminuição dos níveis de colesterol². Esta espécie carrega um gene que os cientistas demonstraram anteriormente estar envolvido no metabolismo¹⁶ do colesterol². No novo trabalho, a equipe descobriu que a Eubacterium pode ter um efeito sinérgico com a Oscillibacter nos níveis de colesterol², o que sugere que novos experimentos que estudam combinações de espécies bacterianas poderiam ajudar a esclarecer como diferentes comunidades microbianas interagem para afetar a saúde¹² humana.

Mensagens microbianas

A grande maioria dos genes no microbioma⁵ intestinal humano permanece descaracterizada, mas a equipe está confiante de que o seu sucesso na identificação de enzimas que metabolizam o colesterol² abre caminho à descoberta de outras vias metabólicas semelhantes impactadas por micróbios intestinais, que poderiam ser alvo terapêutico.

“Existem muitos estudos clínicos que tentam fazer estudos de transferência de microbioma⁵ fecal sem muita compreensão de como os micróbios interagem entre si e com o intestino”, disse Li. “Esperançosamente, voltando atrás e focando primeiro em um micróbio ou gene específico, obteremos uma compreensão sistemática da ecologia intestinal e encontraremos melhores estratégias terapêuticas, como colocar como alvo uma ou algumas bactérias.”

“Devido ao grande número de genes de função desconhecida no microbioma⁵ intestinal, existem lacunas na nossa capacidade de prever funções metabólicas”, acrescentou Li. “Nosso trabalho destaca a possibilidade de que vias adicionais do metabolismo¹⁶ dos esteróis possam ser modificadas por micróbios intestinais. Há potencialmente muitas novas descobertas a serem feitas que nos aproximarão de uma compreensão mecanicista de como os micróbios interagem com o hospedeiro”.

Leia sobre "Doenças cardiovasculares⁸", "Como reduzir o colesterol²" e "Benefícios dos probióticos⁴".

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

O perfil do microbioma⁵ intestinal e do metaboloma¹⁸ no Framingham Heart Study revela bactérias que metabolizam o colesterol²

Destaques

• O perfil multiômico no Framingham Heart Study revela micróbios e metabólitos¹⁰ associados à doença cardiovascular
• Espécies de Oscillibacter estão associadas à diminuição do colesterol² no sangue¹⁵ e nas fezes
• Pesquisas de homologia e redes moleculares preveem enzimas e produtos de colesterol²
• Espécies de Oscillibacter codificam enzimas conservadas que metabolizam o colesterol²

Resumo

Evidências acumuladas sugerem que a doença cardiovascular (DCV) está associada a um microbioma⁵ intestinal alterado. Nossa compreensão dos mecanismos subjacentes tem sido dificultada pela falta de dados multiômicos correspondentes com biomarcadores diagnósticos.

Para traçar um perfil abrangente das contribuições do microbioma⁵ intestinal para as DCV, gerou-se metagenômica¹⁹ e metabolômica das fezes de 1.429 participantes do Framingham Heart Study.

Identificou-se lipídios no sangue¹⁵ e medidas de saúde¹² cardiovascular associados à composição do microbioma⁵ e do metaboloma¹⁸. A análise integrada revelou vias microbianas implicadas na DCV, incluindo flavonóides, γ-butirobetaína e metabolismo¹⁶ do colesterol².

Espécies do gênero Oscillibacter foram associadas à diminuição dos níveis de colesterol² fecal e plasmático. Usando previsão funcional e caracterização in vitro de múltiplos isolados representativos de Oscillibacter do intestino humano, descobriu-se capacidades conservadas de metabolização do colesterol², incluindo glicosilação e desidrogenação.

Estas descobertas sugerem que o metabolismo¹⁶ do colesterol² é uma propriedade ampla de espécies de Oscillibacter filogeneticamente diversas, com benefícios potenciais para a homeostase lipídica e a saúde¹² cardiovascular.

Veja também sobre "Disbiose intestinal²⁰" e "As relações entre intestino e cérebro²¹".

Fontes:
Cell, Vol. 187, Nº 8, em abril de 2024.
Broad Institute, notícia publicada em 02 de abril de 2024.