Medicamento para coagulação sanguínea derivado de porcos agora pode ser produzido sinteticamente

Um medicamento anticoagulante¹ amplamente utilizado chamado heparina é obtido atualmente a partir de intestinos² de um trilhão de porcos por ano, o que significa que há risco de contaminação acidental ou deliberada, bem como de infecções³.

Agora, foi desenvolvida uma versão sintética mais segura, que poderia eliminar a maioria desses riscos, mas a sua produção necessita de ser ampliada. A descoberta foi publicada na revista científica PNAS.

“Achamos que o medicamento poderá ser vendido nos próximos quatro a cinco anos, talvez até menos”, diz Jonathan Dordick, do Rensselaer Polytechnic Institute, em Nova Iorque, EUA, cuja equipe desenvolveu o processo para produzir heparina do zero.

Esse medicamento foi descoberto em 1916 e tem sido usado desde a década de 1930 para prevenir a coagulação⁴ do sangue⁵. É usado para tratar uma ampla gama de doenças, bem como durante a diálise⁶ renal⁷ e muitos tipos de cirurgia.

A grande vantagem da heparina é que mesmo doses grandes podem ser administradas com segurança. “É muito difícil tomar uma dose excessiva”, diz Dordick. E se alguém ingerir muito, outro medicamento pode reverter seus efeitos.

Em contraste, outros agentes anticoagulantes⁸, como a varfarina, podem ser fatais se forem administrados em excesso e não há antídoto⁹, diz ele, razão pela qual a varfarina é usada como veneno para ratos.

A grande desvantagem da heparina é que, ao contrário da maioria dos medicamentos, ela não é uma única molécula pequena, mas uma mistura diversificada de grandes cadeias de açúcares. “A heparina não tem tamanho específico e não tem estrutura específica”, diz Dordick. Os açúcares complexos são difíceis de fabricar, razão pela qual a heparina é derivada de porcos.

Saiba mais sobre "Como se dá a coagulação⁴ sanguínea", "Heparina: o que é e para que serve" e "Coagulopatias".

Idealmente, os medicamentos de origem animal seriam provenientes de pequenos rebanhos mantidos em isolamento para prevenir infecções³ virais. Mas como muitos intestinos² de porco têm de ser processados para extrair as 100 toneladas de heparina utilizadas em todo o mundo todos os anos, a única forma de obter intestinos² suficientes é retirá-los de fazendas de porcos normais, sendo a maior parte da heparina proveniente da China, uma vez que o país é o maior produtor de carne suína.

Como resultado, a fase inicial da produção de heparina não é regulamentada porque os padrões de produção de medicamentos não podem ser aplicados a fazendas normais. Existe o risco de contaminação acidental ou de adição deliberada de substâncias falsificadas semelhantes à heparina para aumentar os lucros. No pior incidente¹⁰, em 2008, cerca de 800 pessoas nos EUA tiveram reações adversas e pelo menos 81 morreram. Este risco permanece, diz Dordick. “É sempre possível.”

Com qualquer produto de origem animal, existe também o risco de as pessoas poderem contrair doenças causadas por vírus¹¹ ou agentes patogênicos chamados príons, apesar de serem tomadas precauções para evitar isso. No entanto, Dordick diz que não há casos conhecidos disso acontecendo com a heparina.

A dependência de porcos também já levou à escassez quando as fazendas de porcos foram afetadas por condições como a peste suína. Algumas pessoas têm ainda objeções éticas ou religiosas ao uso de um produto derivado de porco.

A heparina sintética teria, portanto, muitas vantagens, mas a sua produção revelou-se extremamente difícil. O primeiro desafio é fabricar as cadeias ramificadas de açúcar¹² que formam a sua espinha dorsal. A seguir, várias modificações adicionais são feitas nas cadeias por quatro enzimas, que devem ser feitas numa sequência precisa.

Depois de muitos anos de trabalho, a equipe de Dordick licenciou agora o processo que desenvolveu para uma empresa farmacêutica, para expansão para fabricação comercial. Um dos aspectos mais demorados foi isolar e fabricar as enzimas envolvidas, diz Dordick.

A equipe conseguiu aumentar a produção em um milhão de vezes desde que produziu pela primeira vez alguns microgramas, há duas décadas, diz Kuberan Balagurunathan, da Universidade de Utah, EUA, que esteve envolvido neste trabalho inicial, mas não faz mais parte da equipe. “O próximo grande desafio seria aumentar a escala em mais um milhão de vezes, de gramas para toneladas métricas”, diz ele.

Balagurunathan acredita que isso é possível com investimento suficiente. “Espero que a heparina sintética substitua a heparina animal de maneira semelhante à insulina¹³ recombinante que substitui as insulinas bovinas e suínas.”

Mas Jian Liu, da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, não tem tanta certeza. “Resta saber se este processo pode ser convertido para realizar sínteses em escala de milhares de quilogramas.”

Várias outras empresas estão trabalhando para produzir heparina sintética, diz Balagurunathan, mas devido ao segredo comercial, é difícil avaliar o progresso.

Confira a seguir o artigo publicado por Dordick e equipe.

Síntese de heparina produzida por bioengenharia, quimicamente e biologicamente semelhante a produtos derivados de suínos e conversível em heparina de baixo peso molecular

Importância

Os produtos de heparina correspondem a uma classe crítica de medicamentos anticoagulantes⁸. No entanto, a extração de heparina de tecidos animais apresenta múltiplos desafios, que vão desde cadeias de abastecimento inseguras até contaminação e variabilidade significativa.

A crise de contaminação de 2008 e o crescimento contínuo do mercado da heparina sublinham a necessidade de um fornecimento alternativo e confiável deste medicamento essencial.

Neste estudo, relata-se um método robusto e escalonável para sintetizar heparina a partir de bioengenharia livre de animais, com propriedades estruturais e funcionais semelhantes às da heparina descrita na Farmacopeia dos Estados Unidos (USP), incluindo a capacidade de ser convertida em uma heparina de baixo peso molecular semelhante à enoxaparina.

Leia sobre "Anticoagulantes⁸: prós e contras" e "Algumas informações importantes sobre medicamentos".

Resumo

As heparinas têm sido polissacarídeos anticoagulantes⁸ terapêuticos de valor inestimável há mais de um século, tanto no seu uso como heparina não fracionada quanto como derivados de heparina de baixo peso molecular (HBPM).

No entanto, a produção de heparina por extração de tecidos animais apresenta múltiplos desafios, incluindo o risco de adulteração, contaminação, impurezas virais e de príons, fornecimento limitado, cadeia de fornecimento insegura e variabilidade significativa entre lotes. O uso de heparina de origem animal também levanta preocupações éticas e religiosas, bem como acarreta o risco de transmissão de doenças zoonóticas.

A síntese quimioenzimática de produtos de heparina sem origem animal ofereceria diversas vantagens, incluindo processos de produção confiáveis e escaláveis, maior pureza e consistência, e a capacidade de produzir polissacarídeos de heparina com propriedades de peso molecular, estruturais e funcionais equivalentes às da heparina descrita na Farmacopeia dos Estados Unidos (USP), atualmente proveniente apenas da mucosa intestinal¹⁴ suína.

Relata-se então um processo escalonável para a produção de heparina produzida por bioengenharia que é biologicamente e em composição semelhante à heparina da USP. Este processo depende de enzimas da via biossintética da heparina, imobilizadas em um suporte inerte, e requer um N-sulfoheparosan adaptado, com níveis de N-sulfo semelhantes aos das heparinas suínas.

Também é relatada a conversão dessa heparina produzida por bioengenharia em uma HBPM que é biologicamente e em composição semelhante à enoxaparina da USP.

Em última análise, demonstrou-se grandes avanços em um processo para fornecer uma potencial alternativa clínica e sustentável aos produtos de heparina derivados de suínos.

Fontes:
PNAS, Vol. 121, Nº 14, em 18 de março de 2024.
New Scientist, notícia publicada em 18 de março de 2024.