Alzheimer pode ser causado por acúmulo de gordura nas células cerebrais

Uma nova compreensão da doença de Alzheimer¹ sugere que a causa raiz envolve um acúmulo de gotículas de gordura² nas células³ cerebrais.

De acordo com um estudo, publicado na revista Nature, o maior fator de risco⁴ genético para a doença de Alzheimer¹ parece levar ao acúmulo de gotículas de gordura² nas células³ imunológicas do cérebro⁵, destacando uma possível causa da doença que tem sido negligenciada.

Visar essas gotículas poderia levar a tratamentos mais eficazes do que a estratégia atual de medicamentos que têm como alvo as proteínas⁶, diz Michael Haney, da Universidade da Pensilvânia. “Isso abre um novo caminho para o desenvolvimento terapêutico”, diz ele.

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A explicação mais comum para a doença de Alzheimer¹ é que ela é causada pelo acúmulo de uma proteína chamada beta-amiloide nas placas⁷ entre as células nervosas⁸. Outro suspeito é o acúmulo de emaranhados feitos de uma proteína diferente, chamada tau, armazenada dentro das células nervosas⁸.

As discussões sobre qual dessas duas proteínas⁶ é a principal culpada já duram décadas. A hipótese da amiloide está atualmente na liderança, uma vez que alguns tratamentos com anticorpos⁹ que livram o cérebro⁵ dela demonstraram recentemente uma eficácia modesta no abrandamento da perda de memória em pessoas com Alzheimer¹⁰.

Mas este debate ignora o fato de que gotículas de gordura² também podem ser vistas nos cérebros de pessoas que morreram da doença, diz Haney. Essas gotículas foram descritas pela primeira vez por Alois Alzheimer¹⁰, um médico alemão que deu o seu nome à doença no início do século XX, quando notou placas⁷ amiloides, emaranhados de tau e gotículas de gordura² presentes no cérebro⁵ de pessoas que tinham Alzheimer¹⁰. Mas durante décadas a gordura² foi quase sempre esquecida.

No último estudo, Haney estava investigando o maior fator de risco⁴ genético para a doença de Alzheimer¹: um gene chamado APOE. A proteína que ele codifica ajuda a transportar gordura² para dentro e para fora das células³.

As pessoas têm diferentes variantes deste gene, chamadas APOE2, 3 e 4. Destas, a APOE2 traz o menor risco de desenvolver Alzheimer¹⁰, enquanto a APOE4 traz o maior – embora até agora não estivesse claro o porquê.

Para esclarecer melhor, Haney e seus colegas realizaram uma série de experimentos enquanto ele trabalhava na Universidade de Stanford, na Califórnia. Primeiro, a equipe usou uma técnica relativamente recente chamada sequenciamento de RNA de célula¹¹ única para identificar quais proteínas⁶ estavam sendo produzidas em células³ individuais. Eles aplicaram isso a amostras de tecidos de pessoas que morreram de doença de Alzheimer¹, que tinham duas cópias da variante APOE4 ou duas cópias da APOE3.

Isso mostrou que a principal diferença nas pessoas com APOE4 é que as células³ imunológicas no cérebro⁵ tinham níveis mais elevados de uma determinada enzima¹², cujo efeito era aumentar as gotículas de gordura² nessas células³.

Numa experiência adicional, a equipe cresceu esse tipo de célula¹¹ imunológica cerebral – chamada micróglia – numa placa¹³, utilizando células³ de pessoas vivas com variante APOE4 ou APOE3. A aplicação de proteína amiloide nas células³ fazia com que acumulassem gordura², principalmente se tivessem a variante APOE4.

A equipe concluiu que, no Alzheimer¹⁰, o acúmulo de amiloide desencadeia o acúmulo de gordura². Isso leva ao acúmulo de tau dentro dos neurônios¹⁴, o que causa a morte celular e, portanto, leva aos sintomas¹⁵ de perda de memória e confusão.

Estudos anteriores descobriram que outros genes que aumentam o risco de Alzheimer¹⁰, mas em menor grau do que o APOE4, tendem a estar envolvidos no metabolismo¹⁶ da gordura² ou no sistema imunológico¹⁷, o que apoia ainda mais a sua hipótese, diz Haney.

Irundika Dias, da Universidade de Aston, em Birmingham, Reino Unido, que não esteve envolvida no trabalho, diz que estudos anteriores sugeriram que o metabolismo¹⁶ da gordura² em outros tipos de células³ cerebrais também poderia estar desempenhando um papel. “A coisa comum que liga todas essas descobertas é o envolvimento do metabolismo¹⁶ lipídico (de gordura²)”, diz ela. “Mas este é um artigo muito interessante.”

A descoberta surge no momento em que uma pesquisa separada sugere que variantes prejudiciais do gene APOE estão por trás de mais de três quartos dos casos de Alzheimer¹⁰. Essa pesquisa, realizada por Dylan Williams, da University College London, e seus colegas, baseou-se num estudo populacional chamado UK Biobank, que registou a variante APOE que as pessoas tinham e acompanhou os seus registros de saúde¹⁸.

Em comparação com as pessoas que têm duas cópias da variante de menor risco, APOE2, aquelas com uma ou duas cópias das outras variantes tinham quase quatro vezes mais probabilidade de contrair a doença de Alzheimer¹, relataram num artigo publicado online.

Isto significa que cerca de 75 por cento das pessoas que sofrem de Alzheimer¹⁰ não o fariam se pudéssemos de alguma forma intervir nesta via molecular, diz Williams. “Dado que estamos numa rara posição em que as diferenças nesta proteína parecem ser responsáveis pela grande maioria do fardo da doença, se concebermos medicamentos onde possamos de alguma forma mitigar¹⁹ esse risco, esperaríamos prevenir a maioria dos casos da doença”.

Veja também sobre "Mal de Alzheimer¹⁰", "Metabolismo¹⁶" e "Sistema imunológico¹⁷".

No artigo publicado por Haney, é descrito como o genótipo²⁰ APOE4/4 está ligado a gotículas lipídicas prejudiciais na micróglia da doença de Alzheimer¹.

Os pesquisadores relatam que vários fatores de risco genéticos para a doença de Alzheimer¹ implicam genes envolvidos no metabolismo¹⁶ lipídico e muitos destes genes lipídicos são altamente expressos em células gliais²¹. No entanto, a relação entre o metabolismo¹⁶ lipídico na glia e a patologia²² da doença de Alzheimer¹ permanece pouco compreendida.

Através do sequenciamento de RNA de célula¹¹ única de tecido²³ cerebral na doença de Alzheimer¹, identificou-se um estado microglial definido pela expressão da enzima¹² ACSL1 associada a gotículas lipídicas, com micróglia positiva para ACSL1 sendo mais abundante em pacientes com doença de Alzheimer¹ com o genótipo²⁰ APOE4/4.

Na micróglia derivada de células-tronco²⁴ humanas pluripotentes induzidas, a Aβ fibrilar²⁵ induz a expressão de ACSL1, a síntese de triglicerídeos e o acúmulo de gotículas lipídicas de maneira dependente de APOE.

Além disso, os meios condicionados da micróglia contendo gotículas lipídicas levam à fosforilação da Tau e à neurotoxicidade de maneira dependente de APOE.

Essas descobertas sugerem uma ligação entre fatores de risco genéticos para a doença de Alzheimer¹ com o acúmulo de gotículas lipídicas microgliais e fatores neurotóxicos derivados da micróglia, potencialmente fornecendo estratégias terapêuticas para a doença de Alzheimer¹.

Fontes:
Nature, publicação em 13 de março de 2024.
New Scientist, notícia publicada em 13 de março de 2024.