Uso de ultrassom focalizado para abrir a barreira hematoencefálica se mostrou promissor para fornecer medicamentos para Alzheimer

As infusões de aducanumabe (Aduhelm) combinadas com ultrassom focalizado levaram a níveis mais baixos de beta-amiloide cerebral na doença de Alzheimer¹, mostrou um estudo de prova de conceito² publicado no The New England Journal of Medicine.

O tratamento experimental envolveu a criação de uma abertura na barreira hematoencefálica com ultrassom focalizado guiado por ressonância magnética³ para aumentar a entrega do medicamento.

Em cada um dos três participantes que receberam infusões de aducanumabe, a redução de amiloide foi maior nas regiões do cérebro⁴ alvo do ultrassom focalizado do que nas regiões não expostas ao ultrassom focalizado, disse Ali Rezai, MD, do Rockefeller Neuroscience Institute da West Virginia University em Morgantown, e co-autores.

Desde o início até a avaliação de 26 semanas, os exames PET scan mostraram que o ultrassom focalizado combinado com aducanumabe levou a uma queda nos níveis de amiloide de 224,2 para 115,2 centilóides no participante 1, de 185,6 para 104,6 centilóides no participante 2 e de 251,5 para 84,9 centilóides no participante 3. As regiões cerebrais contralaterais que não tinham ultrassom focalizado mostraram pouca mudança nos níveis de amiloide desde o início até 26 semanas.

“Observamos uma redução média de 32% na taxa do valor de absorção padronizado para os três participantes combinados após 26 semanas nas regiões que receberam tratamento para abrir a barreira hematoencefálica e seis tratamentos combinados”, escreveram Rezai e colegas.

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Dores de cabeça⁷ foram os eventos adversos mais comuns e foram leves, exceto uma dor de cabeça⁷ moderada. Um participante apresentou dois eventos adversos graves durante o tratamento com ultrassom focalizado devido ao desconforto no posicionamento da cabeça⁷ e pescoço⁸; isso foi resolvido imediatamente após o procedimento. Nenhuma anormalidade de imagem relacionada à amiloide foi observada.

O ultrassom focalizado de baixa intensidade abriu reversivelmente a barreira hematoencefálica em pessoas com doença de Alzheimer¹ ou outros distúrbios neurológicos, incluindo doença de Parkinson⁹, tumores cerebrais e esclerose¹⁰ lateral amiotrófica.

Trabalhos anteriores do grupo de Rezai mostraram que o ultrassom focalizado sozinho – sem um agente terapêutico como o aducanumab – reduziu ligeiramente os níveis de beta-amiloide, observou Kullervo Hynynen, PhD, da Universidade de Toronto, no Canadá. “A redução observada no ensaio atual foi numericamente maior do que nos estudos anteriores”, escreveu ele no editorial que acompanhou a publicação do estudo.

“A barreira hematoencefálica protege o cérebro⁴ de substâncias nocivas, ao mesmo tempo que permite a passagem de nutrientes essenciais”, disse Hynynen. “No entanto, também impede a entrega de medicamentos ao cérebro”.

No artigo, os pesquisadores relatam que anticorpos¹¹ antiamiloides têm sido utilizados para reduzir a carga cerebral de beta-amiloide (Aβ) em pacientes com doença de Alzheimer¹. Nesse contexto, eles aplicaram ultrassom focalizado com cada uma das seis infusões mensais de aducanumabe para abrir temporariamente a barreira hematoencefálica com o objetivo de aumentar a remoção de amiloide em regiões cerebrais selecionadas em três participantes durante um período de 6 meses.

Os três participantes eram um homem de 77 anos (participante 1), um homem de 59 anos (participante 2) e uma mulher de 64 anos (participante 3). Todos receberam um diagnóstico¹² de doença de Alzheimer¹ no ano anterior à inscrição. Nenhum deles havia recebido terapia com aducanumabe anteriormente e nenhum possuía o alelo¹³ APOE4.

Durante 6 meses, os participantes receberam aducanumabe intravenoso mensal, aumentado até 6 mg/kg, em vez da dose de 10 mg/kg indicada na bula, como estratégia de mitigação de risco.

A abertura da barreira hematoencefálica com ultrassom focalizado foi iniciada 2 horas após cada infusão. A barreira hematoencefálica fechou dentro de 24 a 48 horas após o procedimento.

O ultrassom focalizado foi aplicado em áreas com alto teor de beta-amiloide no lobo frontal¹⁴ ou temporal ou no hipocampo¹⁵. No hemisfério contralateral, regiões cerebrais homólogas que não foram expostas ao ultrassom focalizado serviram como controle.

A redução no nível de Aβ foi numericamente maior nas regiões tratadas com ultrassom focalizado do que nas regiões homólogas no hemisfério contralateral que não foram tratadas com ultrassom focalizado, conforme medido pela tomografia por emissão de pósitrons com flúor-18 florbetabeno. Testes cognitivos¹⁶ e avaliações de segurança foram realizados durante um período de 30 a 180 dias após o tratamento.

Os participantes 1 e 2 não apresentaram alterações neurológicas, cognitivas ou comportamentais na última consulta de acompanhamento. No dia 30 de acompanhamento, os resultados dos testes cognitivos¹⁶ da participante 3 diminuíram, mas ela não mostrou nenhuma alteração neurológica ou mudança nas pontuações de atividade da vida diária.

Essas descobertas são consistentes com aquelas de estudos com ratos que demonstraram maior penetração do aducanumabe quando combinado com ultrassom focalizado para abrir a barreira hematoencefálica, observaram Rezai e colegas.

“No entanto, o nosso ensaio não quantificou a penetração do anticorpo¹⁷ monoclonal e, portanto, a entrega melhorada do anticorpo¹⁷ monoclonal não foi demonstrada diretamente”, reconheceram.

O estudo envolveu pequenos volumes de tecido¹⁸ em um lado do cérebro⁴ de apenas três pacientes, destacou Hynynen. São necessários ensaios maiores, e expandir o tratamento para ambos os lados do cérebro⁴ é crucial para determinar a eficácia, observou ele.

“Dito isto, os resultados despertam o otimismo de que esta abordagem ao tratamento, juntamente com agentes que removem a beta-amiloide, poderia eventualmente retardar a progressão da doença de Alzheimer”, escreveu ele.

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Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 04 de janeiro de 2024.
MedPage Today, notícia publicada em 03 de janeiro de 2024.