Molécula de estreptococo lança luz sobre as imunoterapias contra o câncer e pode ajudar a explicar origem de algumas doenças autoimunes

Pesquisadores da Harvard Medical School descobriram que uma molécula produzida por Streptococcus pyogenes – a bactéria¹ que causa infecções² na garganta³ e outras infecções² – poderia ajudar a explicar vários mistérios médicos de longa data:

• Por que o estreptococo às vezes leva a complicações imunológicas graves, incluindo febre reumática⁴.
• Como o reconhecimento da molécula pelo sistema imunológico⁵ pode contribuir para doenças como o lúpus⁶.
• Por que uma das primeiras imunoterapias contra o câncer⁷ se mostrou promissora há mais de 100 anos.
• Como as terapias imunológicas atuais para o câncer⁷ poderiam ser mais eficazes.

As descobertas também contradizem uma crença de longa data de que o sistema imunológico⁵ ignora esta molécula bacteriana, e poderia impulsionar esforços para domar ou ativar o sistema imunológico⁵ para tratar uma série de doenças.

A equipe, liderada pelo laboratório do bioquímico Jon Clardy da HMS, publicou suas descobertas no Journal of the American Chemical Society.

“Ficamos muito surpresos com os resultados, mas os dados foram convincentes”, disse Clardy, professor PhD de Química Biológica e Farmacologia⁸ Molecular no Instituto Blavatnik da HMS.

Um cirurgião chamado Friedrich Fehleisen descobriu em 1883 que S. pyogenes causava uma erupção⁹ cutânea¹⁰ que se espalhava pela pele¹¹ de algumas pessoas cujos cânceres desapareceram inexplicavelmente.

Outro cirurgião, William Coley, revelou então que infectar pacientes com câncer⁷, de outra forma intratáveis, com S. pyogenes ou outras cepas¹² bacterianas – apelidadas de “toxinas de Coley” – às vezes curava a doença. Mas muitos de seus colegas não acreditaram nos resultados, e seus métodos logo caíram em desuso quando a radiação e a quimioterapia¹³ chegaram ao palco.

A reputação de Coley foi restaurada com o advento das modernas imunoterapias contra o câncer⁷ que aproveitam o sistema imunológico⁵ para vencer tumores, mas até agora ninguém tinha descoberto o que fazia os seus tratamentos originais funcionarem.

Leia sobre "Sistema imunológico⁵", "O que são bactérias" e "Câncer⁷ - informações importantes".

Clardy e colegas da HMS encontraram uma resposta usando um teste de ativação imunológica. O teste identifica moléculas bacterianas que estimulam uma resposta imunológica em culturas de células¹⁴ derivadas da medula óssea¹⁵ de camundongos.

Apenas uma molécula em S. pyogenes funcionou: uma molécula gordurosa despretensiosa, conhecida como cardiolipina, na membrana celular¹⁶.

A equipe a nomeou SpCL-1, em homenagem à primeira cardiolipina de S. pyogenes.

Esta é a primeira vez que os pesquisadores implicam uma cardiolipina bacteriana nas respostas imunológicas humanas.

“A sabedoria convencional é que os lipídios de membrana simples, como as cardiolipinas bacterianas neste artigo, não são imunogênicos”, disse Clardy. “Este resultado derruba essa crença.”

Nossas próprias membranas celulares também contêm cardiolipinas. Em algumas doenças autoimunes¹⁷ e na febre reumática⁴, o corpo, por razões pouco claras, produz anticorpos¹⁸ que atacam estas moléculas.

O novo estudo fornece evidências de que tais doenças podem ser desencadeadas quando o sistema imunológico⁵ reage às cardiolipinas nas bactérias invasoras. Depois de combater as bactérias, os anticorpos¹⁸ preparados podem então ativar as cardiolipinas da própria pessoa.

“Nosso trabalho fornece uma resposta ao mistério de por que, em algumas dessas doenças autoimunes¹⁷ pouco compreendidas, o corpo desenvolve uma resposta imunológica a autoantígenos – por que ele ataca a si mesmo”, disse Clardy.

Os insights poderiam ajudar os pesquisadores em seus esforços para prevenir essas doenças autoimunes¹⁷ e outras relacionadas.

Por outro lado, o trabalho oferece insights sobre como as moléculas bacterianas podem ajudar os cientistas a aproveitar o sistema imunológico⁵ para tratar doenças.

A equipe descobriu que dois receptores na superfície de muitas células¹⁴ do sistema imunológico⁵, conhecidos como receptores toll-like, fixam-se nas cardiolipinas do S. pyogenes. As células¹⁴ então reconhecem as bactérias como invasoras e exigem a liberação de uma molécula inflamatória conhecida como fator de necrose¹⁹ tumoral (TNF) alfa.

A cardiolipina poderia, portanto, fornecer uma estratégia adicional para estimular uma resposta imunológica para combater o câncer⁷.

Tal estratégia se juntaria a outros esforços que se baseiam na descoberta de que o câncer⁷ de alguns pacientes engana as células¹⁴ imunológicas para que não secretem TNF alfa e outras moléculas que deveriam matá-lo.

Resta saber se a própria cardiolipina SpCL-1 poderá tornar-se ou inspirar uma nova imunoterapia contra o câncer⁷ bem-sucedida, embora as toxinas²⁰ de Coley forneçam uma base promissora.

“O registro histórico fornece alguns motivos para otimismo”, disseram os autores.

Entretanto, as descobertas também podem ajudar os investigadores a compreender melhor por que as imunoterapias contra o câncer⁷ não funcionam em todos os pacientes. Estudos da HMS e de outros países mostraram que o microbioma²¹ intestinal influencia a eficácia da imunoterapia, e as cardiolipinas bacterianas podem acrescentar uma peça ao quebra-cabeça²².

A equipe de Clardy descobriu anteriormente outra molécula gordurosa simples em uma bactéria¹ intestinal, A. muciniphila, que poderia explicar como essa bactéria¹ ajuda a tornar as células¹⁴ mais responsivas às imunoterapias contra o câncer⁷.

“Há muito interesse em saber por que a imunoterapia contra o câncer⁷ tem um resultado tão misto e imprevisível”, disse Clardy. “Seria um privilégio ajudar a responder a essa pergunta.”

Revisitando as Toxinas²⁰ de Coley: cardiolipinas imunogênicas de Streptococcus pyogenes

As toxinas²⁰ de Coley, uma forma precoce e enigmática de (imuno)terapia contra o câncer⁷, baseavam-se em preparações de Streptococcus pyogenes.

Como parte de um programa para explorar metabólitos²³ bacterianos com potencial imunomodulador, os metabólitos²³ de S. pyogenes foram analisados em um ensaio imunológico baseado em células¹⁴, e um único lipídeo²⁴ de membrana, cardiolipina 18:1/18:0/18:1/18:0, foi identificado.

Sua atividade foi perfilada em ensaios celulares adicionais, que o mostraram ser um agonista²⁵ de uma via de sinalização TLR2-TLR1 com EC50 de 6 μM e indução robusta de TNF-α.

Um análogo sintético com cadeias acil trocadas não teve atividade mensurável em ensaios imunológicos.

A identificação de uma única cardiolipina imunogênica com perfil estrutura-atividade restrito tem implicações para a regulação imunológica, imunoterapia contra o câncer⁷ e doenças autoimunes¹⁷ pós-estreptocócicas.

Veja também sobre "Imunoterapia" e "Doenças autoimunes¹⁷".

Fontes:
Journal of the American Chemical Society, publicação em 22 de setembro de 2023.
Harvard Medical School, notícia publicada em 06 de outubro de 2023.