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Molécula de estreptococo lança luz sobre as imunoterapias contra o câncer e pode ajudar a explicar origem de algumas doenças autoimunes

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Pesquisadores da Harvard Medical School descobriram que uma molécula produzida por Streptococcus pyogenes – a bactéria1 que causa infecções2 na garganta3 e outras infecções2 – poderia ajudar a explicar vários mistérios médicos de longa data:

  • Por que o estreptococo às vezes leva a complicações imunológicas graves, incluindo febre reumática4.
  • Como o reconhecimento da molécula pelo sistema imunológico5 pode contribuir para doenças como o lúpus6.
  • Por que uma das primeiras imunoterapias contra o câncer7 se mostrou promissora há mais de 100 anos.
  • Como as terapias imunológicas atuais para o câncer7 poderiam ser mais eficazes.

As descobertas também contradizem uma crença de longa data de que o sistema imunológico5 ignora esta molécula bacteriana, e poderia impulsionar esforços para domar ou ativar o sistema imunológico5 para tratar uma série de doenças.

A equipe, liderada pelo laboratório do bioquímico Jon Clardy da HMS, publicou suas descobertas no Journal of the American Chemical Society.

“Ficamos muito surpresos com os resultados, mas os dados foram convincentes”, disse Clardy, professor PhD de Química Biológica e Farmacologia8 Molecular no Instituto Blavatnik da HMS.

Um cirurgião chamado Friedrich Fehleisen descobriu em 1883 que S. pyogenes causava uma erupção9 cutânea10 que se espalhava pela pele11 de algumas pessoas cujos cânceres desapareceram inexplicavelmente.

Outro cirurgião, William Coley, revelou então que infectar pacientes com câncer7, de outra forma intratáveis, com S. pyogenes ou outras cepas12 bacterianas – apelidadas de “toxinas de Coley” – às vezes curava a doença. Mas muitos de seus colegas não acreditaram nos resultados, e seus métodos logo caíram em desuso quando a radiação e a quimioterapia13 chegaram ao palco.

A reputação de Coley foi restaurada com o advento das modernas imunoterapias contra o câncer7 que aproveitam o sistema imunológico5 para vencer tumores, mas até agora ninguém tinha descoberto o que fazia os seus tratamentos originais funcionarem.

Leia sobre "Sistema imunológico5", "O que são bactérias" e "Câncer7 - informações importantes".

Clardy e colegas da HMS encontraram uma resposta usando um teste de ativação imunológica. O teste identifica moléculas bacterianas que estimulam uma resposta imunológica em culturas de células14 derivadas da medula óssea15 de camundongos.

Apenas uma molécula em S. pyogenes funcionou: uma molécula gordurosa despretensiosa, conhecida como cardiolipina, na membrana celular16.

A equipe a nomeou SpCL-1, em homenagem à primeira cardiolipina de S. pyogenes.

Esta é a primeira vez que os pesquisadores implicam uma cardiolipina bacteriana nas respostas imunológicas humanas.

“A sabedoria convencional é que os lipídios de membrana simples, como as cardiolipinas bacterianas neste artigo, não são imunogênicos”, disse Clardy. “Este resultado derruba essa crença.”

Nossas próprias membranas celulares também contêm cardiolipinas. Em algumas doenças autoimunes17 e na febre reumática4, o corpo, por razões pouco claras, produz anticorpos18 que atacam estas moléculas.

O novo estudo fornece evidências de que tais doenças podem ser desencadeadas quando o sistema imunológico5 reage às cardiolipinas nas bactérias invasoras. Depois de combater as bactérias, os anticorpos18 preparados podem então ativar as cardiolipinas da própria pessoa.

“Nosso trabalho fornece uma resposta ao mistério de por que, em algumas dessas doenças autoimunes17 pouco compreendidas, o corpo desenvolve uma resposta imunológica a autoantígenos – por que ele ataca a si mesmo”, disse Clardy.

Os insights poderiam ajudar os pesquisadores em seus esforços para prevenir essas doenças autoimunes17 e outras relacionadas.

Por outro lado, o trabalho oferece insights sobre como as moléculas bacterianas podem ajudar os cientistas a aproveitar o sistema imunológico5 para tratar doenças.

A equipe descobriu que dois receptores na superfície de muitas células14 do sistema imunológico5, conhecidos como receptores toll-like, fixam-se nas cardiolipinas do S. pyogenes. As células14 então reconhecem as bactérias como invasoras e exigem a liberação de uma molécula inflamatória conhecida como fator de necrose19 tumoral (TNF) alfa.

A cardiolipina poderia, portanto, fornecer uma estratégia adicional para estimular uma resposta imunológica para combater o câncer7.

Tal estratégia se juntaria a outros esforços que se baseiam na descoberta de que o câncer7 de alguns pacientes engana as células14 imunológicas para que não secretem TNF alfa e outras moléculas que deveriam matá-lo.

Resta saber se a própria cardiolipina SpCL-1 poderá tornar-se ou inspirar uma nova imunoterapia contra o câncer7 bem-sucedida, embora as toxinas20 de Coley forneçam uma base promissora.

“O registro histórico fornece alguns motivos para otimismo”, disseram os autores.

Entretanto, as descobertas também podem ajudar os investigadores a compreender melhor por que as imunoterapias contra o câncer7 não funcionam em todos os pacientes. Estudos da HMS e de outros países mostraram que o microbioma21 intestinal influencia a eficácia da imunoterapia, e as cardiolipinas bacterianas podem acrescentar uma peça ao quebra-cabeça22.

A equipe de Clardy descobriu anteriormente outra molécula gordurosa simples em uma bactéria1 intestinal, A. muciniphila, que poderia explicar como essa bactéria1 ajuda a tornar as células14 mais responsivas às imunoterapias contra o câncer7.

“Há muito interesse em saber por que a imunoterapia contra o câncer7 tem um resultado tão misto e imprevisível”, disse Clardy. “Seria um privilégio ajudar a responder a essa pergunta.”

Revisitando as Toxinas20 de Coley: cardiolipinas imunogênicas de Streptococcus pyogenes

As toxinas20 de Coley, uma forma precoce e enigmática de (imuno)terapia contra o câncer7, baseavam-se em preparações de Streptococcus pyogenes.

Como parte de um programa para explorar metabólitos23 bacterianos com potencial imunomodulador, os metabólitos23 de S. pyogenes foram analisados em um ensaio imunológico baseado em células14, e um único lipídeo24 de membrana, cardiolipina 18:1/18:0/18:1/18:0, foi identificado.

Sua atividade foi perfilada em ensaios celulares adicionais, que o mostraram ser um agonista25 de uma via de sinalização TLR2-TLR1 com EC50 de 6 μM e indução robusta de TNF-α.

Um análogo sintético com cadeias acil trocadas não teve atividade mensurável em ensaios imunológicos.

A identificação de uma única cardiolipina imunogênica com perfil estrutura-atividade restrito tem implicações para a regulação imunológica, imunoterapia contra o câncer7 e doenças autoimunes17 pós-estreptocócicas.

Veja também sobre "Imunoterapia" e "Doenças autoimunes17".

 

Fontes:
Journal of the American Chemical Society, publicação em 22 de setembro de 2023.
Harvard Medical School, notícia publicada em 06 de outubro de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2023. Molécula de estreptococo lança luz sobre as imunoterapias contra o câncer e pode ajudar a explicar origem de algumas doenças autoimunes. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1460710/molecula-de-estreptococo-lanca-luz-sobre-as-imunoterapias-contra-o-cancer-e-pode-ajudar-a-explicar-origem-de-algumas-doencas-autoimunes.htm>. Acesso em: 20 abr. 2024.

Complementos

1 Bactéria: Organismo unicelular, capaz de auto-reproduzir-se. Existem diferentes tipos de bactérias, classificadas segundo suas características de crescimento (aeróbicas ou anaeróbicas, etc.), sua capacidade de absorver corantes especiais (Gram positivas, Gram negativas), segundo sua forma (bacilos, cocos, espiroquetas, etc.). Algumas produzem infecções no ser humano, que podem ser bastante graves.
2 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
3 Garganta: Tubo fibromuscular em forma de funil, que leva os alimentos ao ESÔFAGO e o ar à LARINGE e PULMÕES. Situa-se posteriormente à CAVIDADE NASAL, à CAVIDADE ORAL e à LARINGE, extendendo-se da BASE DO CRÂNIO à borda inferior da CARTILAGEM CRICÓIDE (anteriormente) e à borda inferior da vértebra C6 (posteriormente). É dividida em NASOFARINGE, OROFARINGE e HIPOFARINGE (laringofaringe).
4 Febre reumática: Doença inflamatória produzida como efeito inflamatório anormal secundário a infecções repetidas por uma bactéria chamada estreptococo beta-hemolítico do grupo A. Caracteriza-se por inflamação das articulações, febre, inflamação de uma ou mais de uma estrutura cardíaca, alterações neurológicas, eritema cutâneo. Com o tratamento mais intensivo da faringite estreptocócica, a freqüência desta doença foi consideravelmente reduzida.
5 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
6 Lúpus: 1. É uma inflamação crônica da pele, caracterizada por ulcerações ou manchas, conforme o tipo específico. 2. Doença autoimune rara, mais frequente nas mulheres, provocada por um desequilíbrio do sistema imunológico. Nesta patologia, a defesa imunológica do indivíduo se vira contra os tecidos do próprio organismo como pele, articulações, fígado, coração, pulmão, rins e cérebro. Essas múltiplas formas de manifestação clínica, às vezes, podem confundir e retardar o diagnóstico. Lúpus exige tratamento cuidadoso por médicos especializados no assunto.
7 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
8 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
9 Erupção: 1. Ato, processo ou efeito de irromper. 2. Aumento rápido do brilho de uma estrela ou de pequena região da atmosfera solar. 3. Aparecimento de lesões de natureza inflamatória ou infecciosa, geralmente múltiplas, na pele e mucosas, provocadas por vírus, bactérias, intoxicações, etc. 4. Emissão de materiais magmáticos por um vulcão (lava, cinzas etc.).
10 Cutânea: Que diz respeito à pele, à cútis.
11 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
12 Cepas: Cepa ou estirpe é um termo da biologia e da genética que se refere a um grupo de descendentes com um ancestral comum que compartilham semelhanças morfológicas e/ou fisiológicas.
13 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.
14 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
15 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
16 Membrana Celular: Membrana seletivamente permeável (contendo lipídeos e proteínas) que envolve o citoplasma em células procarióticas e eucarióticas.
17 Autoimunes: 1. Relativo à autoimunidade (estado patológico de um organismo atingido por suas próprias defesas imunitárias). 2. Produzido por autoimunidade. 3. Autoalergia.
18 Anticorpos: Proteínas produzidas pelo organismo para se proteger de substâncias estranhas como bactérias ou vírus. As pessoas que têm diabetes tipo 1 produzem anticorpos que destroem as células beta produtoras de insulina do próprio organismo.
19 Necrose: Conjunto de processos irreversíveis através dos quais se produz a degeneração celular seguida de morte da célula.
20 Toxinas: Substâncias tóxicas, especialmente uma proteína, produzidas durante o metabolismo e o crescimento de certos microrganismos, animais e plantas, capazes de provocar a formação de anticorpos ou antitoxinas.
21 Microbioma: Comunidade ecológica de microrganismos comensais, simbióticos e patogênicos que compartilham nosso espaço corporal. Microbioma humano é o conjunto de microrganismos que reside no corpo do Homo sapiens, mantendo uma relação simbiótica com o hospedeiro. O conceito vai além do termo microbiota, incluindo também a relação entre as células microbianas e as células e sistemas humanos, por meio de seus genomas, transcriptomas, proteomas e metabolomas.
22 Cabeça:
23 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
24 Lipídeo: Termo usado para gordura no organismo. Os lipídeos podem ser quebrados pelo organismo para serem usados como energia.
25 Agonista: 1. Em farmacologia, agonista refere-se às ações ou aos estímulos provocados por uma resposta, referente ao aumento (ativação) ou diminuição (inibição) da atividade celular. Sendo uma droga receptiva. 2. Lutador. Na Grécia antiga, pessoa que se dedicava à ginástica para fortalecer o físico ou como preparação para o serviço militar.
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