Anticorpo retarda a perda de células beta no início do diabetes tipo 1
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Um curso de teplizumabe (Tzield) pode ajudar a preservar as células1 beta quando administrado logo após o diagnóstico2 de diabetes tipo 13 (DM1), semelhante ao atraso do anticorpo4 anti-CD3 na progressão da doença pré-clínica, mostrou o estudo randomizado5 PROTECT.
Dois ciclos de 12 dias do medicamento resultaram em 59,3% menos perda da função das células1 beta, com níveis mais elevados de peptídeo C6 estimulado na semana 78 em comparação com o placebo7.
Quase todos os participantes que receberam teplizumab mantiveram o pico de peptídeo C6 em 0,2 pmol/mL ou superior (94,9%), o que foi significativamente maior em comparação com aqueles que receberam placebo7 (79,2%).
No entanto, o medicamento não reduziu as necessidades de dose de insulina8, melhorou o controle da glicose9 ou reduziu os eventos de hipoglicemia10, relataram Kevan C. Herold, MD, da Universidade de Yale em New Haven, Connecticut, EUA, e colegas no estudo publicado no The New England Journal of Medicine e em uma apresentação na reunião da Sociedade Internacional para Diabetes11 Pediátrico e Adolescente em Rotterdam, Holanda.
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A administração do anticorpo4 não beneficiou de forma mensurável o estilo de vida do paciente ou a forma como ele vivencia a doença, comentou Domenico Accili, MD, chefe da Divisão de Endocrinologia da Universidade de Columbia, na cidade de Nova York.
“A carga da doença permanece inalterada”, disse ele. No entanto, “sabemos que o resultado a longo prazo dos pacientes que ainda têm um pouco de peptídeo C6 é melhor do que o dos pacientes que não têm mais peptídeo C6. Portanto, é provável que, daqui a 30 anos, aqueles pacientes que receberam teplizumabe estarão em melhor situação do que aqueles que não receberam.”
Teplizumabe foi aprovado em 2022 para adultos e crianças com 8 anos ou mais com DM1 em estágio 2 (pré-clínico) que desejam retardar a perda irreversível da capacidade das células1 beta produtoras de insulina8 de manter o controle glicêmico normal (DM1 clínico ou estágio 3).
Embora um painel consultivo da FDA tenha sido tépido na base de evidências para essa aprovação (um único ensaio clínico com 76 pacientes), o teplizumabe representa a primeira vitória em uma luta de décadas para encontrar uma maneira segura e eficaz de moderar o ataque autoimune13 às células1 beta no DM1.
Acredita-se que o medicamento atue ligando-se aos antígenos14 de superfície das células1 CD3 nos linfócitos T que atacam as células1 beta produtoras de insulina8 e possivelmente induzindo a atividade regulatória das células1 T para aumentar a tolerância imunológica.
Os desafios na tradução deste benefício para a clínica são práticos, disse Accili.
Relativamente poucos casos de DM1 são detectados no ponto certo do processo da doença para terem células1 beta em risco para serem preservadas, com potenciais candidatos apenas na casa das centenas em todo o país, observou ele. Ser capaz de tratar após o diagnóstico2 ampliará substancialmente o número de candidatos, acrescentou Accili.
Além disso, o DM1 recém-diagnosticado é frequentemente atendido pelos cuidados primários e não por especialistas.
“Eles podem ou não ter os recursos, o conhecimento e a capacidade para procurar aconselhamento especializado”, disse Accili. “Mesmo que recebam as primeiras 2 semanas de anticorpos15 e depois voltem para suas casas, eles terão o tipo de controle e monitoramento rigoroso que os pacientes nos testes recebem? Essas são questões importantes.
“Porque se o seu controle não for perfeito durante o primeiro ano, os benefícios para as células1 beta residuais podem não ser tão marcantes como no ensaio. E mesmo no ensaio, eles não são tão substanciais”, acrescentou.
Pode ser necessário um estudo pragmático do mundo real para responder a estas questões, sugeriu Accili.
No artigo publicado, os pesquisadores relatam que o teplizumab, um anticorpo4 monoclonal humanizado para CD3 em células1 T, é aprovado pela Food and Drug Administration para retardar o início do diabetes tipo 13 clínico (estágio 3) em pacientes com 8 anos de idade ou mais com doença pré-clínica (estágio 2). Não se sabe se o tratamento com teplizumabe intravenoso em pacientes com diabetes tipo 13 recém-diagnosticado pode prevenir a progressão da doença.
Neste estudo de fase 3, randomizado16 e controlado por placebo7, avaliou-se a preservação das células1 β, os desfechos clínicos e a segurança em crianças e adolescentes que foram designados para receber teplizumabe ou placebo7 em dois ciclos de 12 dias.
O desfecho primário foi a alteração da linha de base na função das células1 β, conforme medido pelos níveis de peptídeo C6 estimulado na semana 78. Os principais desfechos secundários foram as doses de insulina8 necessárias para atingir as metas glicêmicas, níveis de hemoglobina glicada17, tempo em faixa alvo de glicose9 e eventos hipoglicêmicos clinicamente importantes.
Os pacientes tratados com teplizumabe (217 pacientes) apresentaram níveis de peptídeo C6 estimulado significativamente mais altos do que os pacientes que receberam placebo7 (111 pacientes) na semana 78 (diferença média dos mínimos quadrados, 0,13 pmol por mililitro; intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,09 a 0,17; P<0,001), e 94,9% (IC 95%, 89,5 a 97,6) dos pacientes tratados com teplizumabe mantiveram um nível máximo de peptídeo C6 clinicamente significativo de 0,2 pmol por mililitro ou mais, em comparação com 79,2% (IC 95%, 67,7 a 87,4) daqueles que receberam placebo7.
Os grupos não diferiram significativamente no que diz respeito aos principais desfechos secundários. Os eventos adversos ocorreram principalmente em associação com a administração de teplizumabe ou placebo7 e incluíram dor de cabeça18, sintomas19 gastrointestinais, erupção20 cutânea21, linfopenia e síndrome22 leve de liberação de citocinas23.
O estudo concluiu que dois ciclos de 12 dias de teplizumabe em crianças e adolescentes com diabetes tipo 13 recém-diagnosticado mostraram benefício em relação ao desfecho primário de preservação da função das células1 β, mas não foram observadas diferenças significativas entre os grupos em relação aos desfechos secundários.
Veja também: "FDA aprova o teplizumabe para retardar o início do diabetes tipo 13" e "Os casos de diabetes tipo 13 estão aumentando globalmente".
Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 18 de outubro de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 18 de outubro de 2023.
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