Células da placenta podem regenerar o coração, ajudando a tratar ataques cardíacos

Depois de perceberem que alguns problemas cardíacos desaparecem durante a gravidez¹, pesquisadores demonstraram que as células² da placenta podem se transformar em células² cardíacas funcionais em laboratório. As descobertas foram publicadas na revista PNAS.

Esse tipo de célula³ descoberta em placentas humanas poderia ser potencialmente injetada na corrente sanguínea de pessoas que tiveram ataques cardíacos para ajudar a reparar os danos.

Hina Chaudhry, da Icahn School of Medicine at Mount Sinai, em Nova York, começou a investigar as propriedades potenciais de cura do coração⁴ das células² da placenta depois de ver duas pessoas se recuperarem espontaneamente de insuficiência cardíaca⁵ durante a gravidez¹.

No estudo, os pesquisadores demonstram que células² que expressam o fator de transcrição homeobox 2 do tipo caudal (CDX2) isoladas de placentas de camundongos e administradas a camundongos com infarto do miocárdio⁶ (IM) podem se direcionar seletivamente ao coração⁴ e se diferenciar em cardiomiócitos e células² vasculares⁷ para melhorar a função cardíaca. “Descobrimos agora uma célula-tronco⁸ que pode ser isolada de um órgão adulto, é muito primitiva e tem todas as propriedades das células-tronco⁹ embrionárias, mas mais funções do que as células-tronco⁹ embrionárias”, diz Chaudhry.

A descoberta dessas células-tronco⁹ derivadas da placenta pode representar um novo tratamento para regenerar o coração⁴ e outros órgãos. “Historicamente, pensava-se que as células² Cdx2 apenas geravam a placenta no início do desenvolvimento embrionário, mas nunca antes foi demonstrado que tinham a capacidade de regenerar outros órgãos, e é por isso que isto é tão emocionante. Essas descobertas também podem abrir caminho para a terapia regenerativa de outros órgãos além do coração”, disse Chaudhry.

Leia sobre "Doenças cardiovasculares¹⁰" e "Células-tronco⁹: uso na Medicina e questões éticas".

Esta equipe de pesquisadores de Mount Sinai já havia descoberto que uma população mista de células-tronco⁹ da placenta de camundongos pode ajudar os corações de camundongos fêmeas grávidas a se recuperarem após uma lesão¹¹ que poderia levar à insuficiência cardíaca⁵. Nesse estudo, mostraram que as células-tronco⁹ da placenta migraram para o coração⁴ da mãe e diretamente para o local da lesão¹¹ cardíaca. As células-tronco⁹ então se programaram como células² cardíacas pulsantes para ajudar no processo de reparo.

O novo estudo teve como objetivo determinar que tipo de células-tronco⁹ fazia as células² do coração⁴ se regenerarem. Os investigadores começaram por analisar as células² Cdx2, o tipo de células-tronco⁹ mais prevalente na população mista previamente identificada, e descobriram que elas constituem a percentagem mais elevada (40 por cento) daquelas que auxiliam o coração⁴ a partir da placenta.

Para testar as propriedades regenerativas das células² Cdx2, os investigadores induziram ataques cardíacos em três grupos de camundongos machos. Um grupo recebeu tratamentos com células-tronco⁹ Cdx2 derivadas de placentas de camundongos no final da gestação, um grupo recebeu células² de placenta que não expressavam Cdx2 e o terceiro grupo recebeu um controle salino. A equipe utilizou imagens de ressonância magnética¹² para analisar todos os camundongos imediatamente após os ataques cardíacos e três meses após a indução com células² ou solução salina.

Eles descobriram que todos os camundongos do grupo com tratamento com células-tronco⁹ Cdx2 tiveram melhora significativa e regeneração de tecido¹³ saudável no coração⁴. Aos três meses, as células-tronco⁹ migraram diretamente para a lesão¹¹ cardíaca e formaram novos vasos sanguíneos¹⁴ e novos cardiomiócitos (células musculares¹⁵ cardíacas pulsantes). Os camundongos injetados com solução salina e células² da placenta não-Cdx2 tiveram insuficiência cardíaca⁵ e seus corações não apresentaram evidências de regeneração.

Os pesquisadores notaram duas outras propriedades das células² Cdx2: elas possuem todas as proteínas¹⁶ das células-tronco⁹ embrionárias, que são conhecidas por gerarem todos os órgãos do corpo, mas também proteínas¹⁶ adicionais, dando-lhes a capacidade de viajar diretamente para o local da lesão¹¹, o que é algo que as células-tronco⁹ embrionárias não podem fazer, e parecem evitar a resposta imunológica do hospedeiro. O sistema imunológico¹⁷ não rejeitou essas células² quando administradas da placenta a outro animal.

“Essas propriedades são críticas para o desenvolvimento de uma estratégia de tratamento com células-tronco⁹ humanas, pois esta poderia ser uma terapia promissora em humanos. Também conseguimos isolar células² Cdx2 de placentas humanas a termo; portanto, agora temos esperança de poder projetar um tratamento melhor para o coração⁴ com células-tronco⁹ humanas do que vimos no passado”, explicou Chaudhry. “As estratégias anteriores testadas em humanos não se basearam em tipos de células-tronco⁹ que realmente demonstraram formar células² cardíacas, e a utilização de células-tronco⁹ embrionárias para este objetivo está associada a questões éticas e de viabilidade. As placentas são rotineiramente descartadas em todo o mundo e, portanto, são uma fonte quase ilimitada.”

“Esses resultados foram muito surpreendentes para nós, já que nenhum outro tipo de célula³ testado em ensaios clínicos¹⁸ de doenças cardíacas humanas jamais demonstrou se transformar em células² cardíacas pulsantes em placas¹⁹ de Petri, mas estas se transformaram e sabiam exatamente para onde ir quando as injetamos na circulação”, disse a primeira autora Sangeetha Vadakke-Madathil.

Células² Cdx2 multipotentes derivadas de fetos a partir da placenta regeneram o coração⁴

Significância

Há uma necessidade crítica de identificar células-tronco⁹ acessíveis que possam formar cardiomiócitos (CMs) de batimento espontâneo e permitir a regeneração. Neste estudo, estabeleceu-se que a administração intravenosa de células² Cdx2 placentárias resultou em migração direcionada, enxerto²⁰ sustentado e diferenciação em CMs e células² vasculares⁷ em corações danificados, melhorando significativamente a função cardíaca.

Este estudo revela uma significância funcional distinta do Cdx2 além do seu papel estabelecido na padronização embrionária. O uso terapêutico de células² Cdx2 pode representar um avanço vital, uma vez que estas células² são multipotentes e imunologicamente ingênuas, com um proteoma único, em comparação com células-tronco⁹ embrionárias. Além disso, elas exibem a capacidade de localizar seletivamente os locais da lesão¹¹. Essas características abrem caminho para uma nova terapia alogênica com células-tronco⁹ para doenças cardíacas.

Resumo

O potencial regenerativo extremamente limitado dos corações de mamíferos adultos gerou a necessidade de novas terapias baseadas em células² que possam restaurar a função contrátil nas doenças cardíacas.

Já foi mostrado anteriormente o potencial regenerativo de células² fetais mistas que foram encontradas naturalmente migrando para o coração⁴ materno lesionado. A exploração deste mecanismo intrínseco levou à hipótese atual de que as células² homeobox 2 do tipo Caudal (Cdx2) na placenta podem representar um novo tipo de célula³ para a regeneração cardíaca.

Usando uma estratégia de rastreamento de linhagem, rotulou-se especificamente células² Cdx2 derivadas de fetos com proteína fluorescente verde aprimorada (eGFP). Células² Cdx2-eGFP da placenta no final da gestação foram testadas quanto à diferenciação cardíaca in vitro e in vivo usando um modelo de infarto do miocárdio⁶ em camundongos.

Observou-se que essas células² se diferenciaram em cardiomiócitos (CMs) de batimento espontâneo e células² vasculares⁷ in vitro, indicando multipotencialidade. Quando administradas através da veia da cauda a camundongos machos do tipo selvagem infartados, elas se direcionaram seletiva e robustamente ao coração⁴ e se diferenciaram em CMs e vasos sanguíneos¹⁴, resultando em melhora significativa na contratilidade, conforme observado pela ressonância magnética¹².

Estudos de proteômica²¹ e transcriptômica imunológica de células² Cdx2-eGFP em comparação com células-tronco⁹ embrionárias (CTE) revelam que elas parecem reter funções relacionadas ao “tronco” das CTE, mas exibem assinaturas únicas que apoiam papéis na migração ao alvo e na sobrevivência²², com capacidade de escapar da vigilância do sistema imunológico¹⁷, que é crítica para a terapia baseada em células².

As células² Cdx2-eGFP podem representar potencialmente um avanço terapêutico na terapia celular alogênica para reparo cardíaco.

Veja também sobre "Infarto do Miocárdio⁶" e "Insuficiência cardíaca congestiva²³".

Fontes:
PNAS, Vol. 116, Nº 24, em maio de 2019.
Journal of Invasive Cardiology, notícia publicada em 21 de maio de 2019.
Nature Reviews Cardiology, notícia publicada em 04 de junho de 2019.