Terapia genética entregue ao cérebro poderia tratar o abuso de álcool

O abuso de álcool poderá um dia ser tratado por uma terapia genética única aplicada no cérebro¹ das pessoas, depois de um pequeno ensaio em macacos ter descoberto que isto reduziu a ingestão de álcool.

No estudo publicado na revista Nature Medicine, macacos rhesus que beberam o equivalente a várias unidades de álcool por dia quando lhes foi oferecido reduziram o seu consumo em mais de 90% após a terapia genética.

A terapia genética aumentou a produção da substância química sinalizadora dopamina², que se acredita estar envolvida no vício. Se o tratamento também funcionar em pessoas, provavelmente seria administrado apenas àquelas com formas mais graves de uso indevido de álcool, devido aos riscos do procedimento para o cérebro¹.

Atualmente, o principal tratamento para o uso indevido de álcool são as psicoterapias. Embora existam alguns medicamentos que podem ser usados para reduzir o consumo de álcool, eles não funcionam para todos.

Algumas pessoas que querem parar de beber são frustradas pelo desejo por álcool e param de tomar esses medicamentos. Assim, Kathleen Grant, da Oregon Health & Science University, em Portland, EUA, e seus colegas se perguntaram se a terapia genética poderia ser um tratamento com efeitos duradouros.

Pessoas que beberam quantidades excessivas de álcool durante muitos anos geralmente apresentam níveis mais baixos de dopamina² em duas regiões aproximadamente no centro do cérebro¹, chamadas áreas tegmentais ventrais. “Isso contribui para que as pessoas precisem de álcool para ter sentimentos de recompensa”, diz Grant. Sua equipe, portanto, desenvolveu uma terapia genética que aumentou a dopamina² nessas áreas.

Leia sobre "Alcoolismo" e "Como manter mais baixo o risco do consumo de bebidas alcoólicas".

O grupo testou a abordagem em macacos rhesus. Quando adolescentes, esses macacos optaram por beber relativamente bastante quando lhes era oferecido álcool. Na idade adulta, optavam por consumir o equivalente a várias unidades de álcool por dia.

A equipe de Grant usou um vírus³ modificado para entregar um gene que codifica uma molécula sinalizadora chamada fator neurotrófico derivado de linhagem de célula⁴ glial (GDNF) ao cérebro¹ de quatro desses macacos. Acredita-se que o GDNF promova a sobrevivência⁵ e o funcionamento das células⁶ cerebrais produtoras de dopamina².

O gene foi entregue perfurando dois pequenos orifícios no crânio⁷ e injetando a infusão em cada área tegmental ventral. Outros quatro animais receberam uma substância inerte como comparação.

Durante os 12 meses seguintes, os animais tratados optaram por beber 90% menos álcool do que os do grupo de comparação. “Eles reduziram o consumo de álcool para quase zero”, diz Grant.

No final do ano, os animais foram sacrificados e seus cérebros examinados. Os investigadores descobriram que havia níveis mais elevados de GDNF e de dopamina² nas regiões cerebrais alvo dos animais tratados, em comparação com os do outro grupo.

No entanto, ainda não está claro exatamente como funciona a terapia, diz Grant. Ela poderia fazer com que as células⁶ cerebrais produzissem mais dopamina² ou a dopamina² pudesse ser removida mais lentamente. O GDNF também aumentou os níveis de outras substâncias químicas de sinalização cerebral, incluindo serotonina e noradrenalina⁸ (norepinefrina).

A técnica utilizada é impressionante, mas os médicos podem ter receio de administrar este tratamento às pessoas, a menos que estejam gravemente doentes devido ao abuso de álcool, diz Simon Waddington, da University College London. “É horrível receber uma injeção⁹ no cérebro¹ de uma terapia genética que você não consegue desligar.”

No artigo, os pesquisadores descrevem o desenvolvimento da terapia genética com GDNF para transtorno por uso de álcool em primatas não humanos machos.

Eles relatam que o transtorno por uso de álcool (TUA) acarreta enormes custos pessoais, sociais e econômicos em todo o mundo. O retorno ao uso de álcool em pacientes com TUA em busca de tratamento é comum, gerado por um ciclo de repetidos episódios de abstinência-recaída, mesmo com o uso de farmacoterapias atualmente disponíveis.

O uso repetido de etanol induz neuroadaptações de sinalização dopaminérgica nos neurônios¹⁰ da área tegmental ventral (ATV) da via de recompensa mesolímbica, e a disfunção sustentada dos circuitos de recompensa está associada ao retorno ao comportamento de beber.

Testou-se essa hipótese infundindo um vetor de sorotipo 2 de vírus³ adeno-associado que codifica o fator neurotrófico derivado de linhagem de célula⁴ glial humano (AAV2-hGDNF), um fator de crescimento que aumenta a função dos neurônios¹⁰ dopaminérgicos, na ATV de quatro macacos rhesus machos, com outros quatro recebendo veículo, após a indução do consumo crônico¹¹ de álcool.

A expressão do GDNF eliminou o retorno ao comportamento de consumo de álcool durante um período de 12 meses de repetidos desafios de abstinência e reintrodução do álcool. Esta mudança comportamental foi acompanhada por modulações neurofisiológicas na sinalização da dopamina² no núcleo accumbens que contrariaram o estado de sinalização hipodopaminérgica associado ao uso crônico¹¹ de álcool, indicativo de uma modulação terapêutica¹² dos circuitos límbicos contrariando os efeitos do álcool.

Esses achados pré-clínicos sugerem que a terapia genética visando a prevenção de recaídas pode ser uma estratégia terapêutica¹² potencial para o transtorno por uso de álcool.

Veja também sobre "Neurotransmissores - quais são e como agem" e "Genética - conceitos básicos".

Fontes:
Nature Medicine, publicação em 14 de agosto de 2023.
New Scientist, notícia publicada em 14 de agosto de 2023.