Variante genética que parece proteger contra o HIV pode levar a novos medicamentos

Uma forma diferente de um gene chamado CHD1L encontrado em pessoas com ascendência africana tem sido associada a níveis mais baixos de HIV¹ em pessoas infectadas com o vírus², oferecendo-lhes uma proteção considerável contra o HIV¹. A descoberta, publicada na revista Nature, pode abrir portas para melhores tratamentos.

Exclusiva para pessoas com ascendência africana, pensa-se que até 13 por cento dessas pessoas tenham esta variante genética. Entre pessoas com HIV¹, as cargas virais naquelas com esta versão do gene são 20 vezes mais baixas do que as de pessoas que também têm ascendência africana, mas não possuem a variante. Como resultado, os primeiros têm uma progressão mais lenta do HIV¹ e um risco reduzido de transmissão do vírus², diz Harriet Groom, da Universidade de Cambridge.

Esta é a primeira vez em três décadas que é encontrada uma variante genética relacionada com o HIV¹, diz Groom. É também de particular importância, uma vez que é específica para pessoas com laços genéticos com a África, onde se encontram a maioria dos casos de HIV¹ no mundo, diz ela. Os avanços no tratamento reduziram a propagação do HIV¹ desde que foi descoberto, no entanto, o vírus² sofre mutações facilmente e evita os efeitos dos medicamentos, diz Groom.

A maior parte da investigação genética sobre o HIV¹ centrou-se em pessoas de ascendência europeia, o que levou à descoberta de variantes associadas a uma carga viral reduzida há cerca de 30 anos. Estas variantes, encontradas em dois genes conhecidos como HLA e CCR5, são responsáveis por cerca de 15 por cento das diferenças nas cargas virais do HIV¹ entre pessoas de ascendência europeia.

Agora, Paul McLaren, do Laboratório Nacional de Microbiologia do Canadá, e os seus colegas compararam o DNA de 2.682 homens e mulheres de ascendência africana, a maioria dos quais eram afro-americanos. Todos eram positivos para HIV¹-1, a forma mais comum do vírus².

Leia sobre "Infecção³ pelo HIV¹" e "Mutações genéticas".

Os investigadores descobriram que as cargas virais dos participantes estavam de alguma forma associadas a variantes do gene HLA, mas não ao gene CCR5. No entanto, ao contrário das pessoas de ascendência europeia, também encontraram uma variante relevante num gene diferente, conhecido como CHD1L. Este gene está numa região do cromossomo⁴ 1 que é conhecida por codificar proteínas⁵ envolvidas na reparação do DNA, diz Groom. Todos os humanos possuem esse gene, mas apenas pessoas de ascendência africana carregam a variante recém-descoberta.

Para confirmar as suas descobertas, os investigadores procuraram a variante CHD1L em mais 1.197 pessoas de ascendência africana que viviam com HIV¹-1 em vários países. Eles descobriram que aqueles que têm a variante – cerca de 4 a 13 por cento das pessoas desta ascendência – têm cargas virais significativamente mais baixas quando infectados com o HIV¹-1, diz Groom.

Querendo compreender como a variante afeta as cargas de HIV¹, Andrew Lever, da Universidade de Cambridge, e os seus colegas, incluindo Groom, desativaram-na experimentalmente em células⁶ imunes humanas geneticamente modificadas em laboratório, antes de as expor ao HIV¹-1.

Ao longo de muitos ensaios, a equipe descobriu que o vírus² se replicava muito mais num tipo de célula⁷ imune – macrófagos⁸ – quando a variante estava desativada do que quando não estava. Surpreendentemente, no entanto, esse não foi o caso de outro tipo de célula⁷ imune, as células⁶ T, embora se pense que é aqui que normalmente ocorre a maior parte da replicação do HIV¹, diz Groom. Mais investigações poderiam esclarecer o papel dos macrófagos⁸ na replicação do HIV¹, diz ela.

Combinadas, as conclusões poderão, ao longo do tempo, levar a uma gestão e tratamento mais direcionados do HIV¹ em pessoas de ascendência africana, diz Groom.

Variação genética humana específica da África perto de CHD1L associa-se à carga de HIV¹-1

O HIV¹-1 continua a ser uma crise de saúde⁹ global, realçando a necessidade de identificar novos alvos para terapias.

Neste estudo, dados o fardo desproporcional do HIV¹-1 e a acentuada diversidade do genoma humano na África, avaliou-se os determinantes genéticos do controle da carga viral de ponto de ajuste em 3.879 pessoas de ascendência africana que vivem com o HIV¹-1, participando na colaboração internacional para a genômica do HIV¹.

Identificou-se um sinal¹⁰ de associação anteriormente não descrito no cromossomo⁴ 1, onde a variante de pico se associa a aproximadamente 0,3 cópias transformadas em log₁₀ por ml de carga viral de ponto de ajuste inferior por cópia de alelo¹¹ menor e é específica para populações de ascendência africana.

A variante principal associada é intergênica e situa-se entre um RNA longo não codificante intergênico (LINC00624) e o gene codificador CHD1L, que codifica uma helicase que está envolvida no reparo do DNA.

Ensaios de infecção³ em macrófagos⁸ derivados de células⁶ iPS e outras linhas celulares imortalizadas mostraram aumento da replicação do HIV¹-1 em células⁶ com silenciamento do CHD1L e células⁶ com desativação do CHD1L.

Forneceu-se evidências de estudos genéticos populacionais de que a variação genética específica da África próxima ao CHD1L se associa à replicação do HIV¹ in vivo.

Embora estudos experimentais sugiram que o CHD1L é capaz de limitar a infecção³ pelo HIV¹ em alguns tipos de células⁶ in vitro, são necessárias investigações adicionais para compreender os mecanismos subjacentes às observações do estudo, incluindo quaisquer potenciais efeitos indiretos do CHD1L na propagação do HIV¹ in vivo que os ensaios baseados em células⁶ não conseguem recapitular.

Veja também sobre "Genética - conceitos básicos", "Sistema imunológico¹²" e "O que é a AIDS".

Fontes:
Nature, publicação em 02 de agosto de 2023.
New Scientist, notícia publicada em 02 de agosto de 2023.