Pessoas com resistência parcial ao Alzheimer podem inspirar novos medicamentos

Foi relatado na revista Nature Medicine o segundo caso mundial de resistência extrema comprovada à doença de Alzheimer¹ autossômica² dominante, sugerindo uma nova maneira de retardar a progressão da doença.

Pesquisadores identificaram duas pessoas da mesma comunidade colombiana com genes que tanto promovem quanto previnem a doença de Alzheimer¹ de início precoce – uma descoberta que pode levar a novos tratamentos.

A experiência dessas pessoas sugere que uma proteína chamada tau, que se acumula dentro das células³ cerebrais em pessoas com Alzheimer⁴, pode ser tão crucial, senão mais, do que a principal suspeita atual, uma proteína chamada beta amiloide.

Medicamentos estão em desenvolvimento com o objetivo de reduzir a perda de memória e confusão da doença de Alzheimer¹, diminuindo os níveis de amiloide, mas seus efeitos são muito pequenos – tão pequenos, na verdade, que podem não ser aprovados para uso em países com serviços de saúde⁵ mais preocupados com os custos.

As pessoas com resistência parcial ao Alzheimer⁴ fazem parte de uma comunidade que vive na Colômbia com altos níveis de uma variante genética de risco chamada PSEN1-280A, descoberta na década de 1980. Acredita-se que a variante tenha sido introduzida por um conquistador espanhol no século XVII. Os portadores vivem em uma região isolada da Cordilheira dos Andes, distribuídos por cerca de 25 famílias.

O gene codifica uma enzima⁶ envolvida na produção de amiloide e acredita-se que as pessoas com uma cópia da variante de risco inevitavelmente desenvolvam a doença de Alzheimer¹ na faixa dos 40 anos.

Mas em 2019, foi descoberta uma mulher que, além de portadora da mutação⁷ nociva, também possui duas cópias de uma segunda variante rara, chamada APOE3 Christchurch, de um gene diferente, que deu proteção parcial contra o que de outra forma teria sido seu destino genético de Alzheimer⁴ de início precoce. Em vez disso, ela não desenvolveu demência⁸ até os 70 anos.

Agora, ao estudar esta comunidade colombiana, Diego Sepulveda-Falla, do University Medical Center Hamburg-Eppendorf, na Alemanha, e seus colegas encontraram um segundo caso semelhante: um colombiano portador da mutação⁷ nociva PSEN1-280A e uma cópia de uma variante genética rara do gene RELN, que codifica a proteína de sinalização reelina. A variante foi chamada RELN-COLBOS. Essa variante também deu ao homem proteção parcial, pois ele similarmente desenvolveu a doença de Alzheimer¹ aos 70 anos.

“Uma vez pode ser acaso, duas vezes soa como algo diferente”, diz Sepulveda-Falla. “Pode haver ainda mais casos protegidos a serem detectados.”

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Tanto o homem quanto a mulher tinham acúmulo extensivo de amiloide em seus cérebros, como esperado, visto que tinham PSEN1-280A, mas seus níveis de tau eram mais baixos do que o normalmente visto na doença de Alzheimer¹ – sugerindo que o alto teor de tau é o principal responsável pelos sintomas⁹ de perda de memória e confusão.

“Tau é mais importante do que amiloide”, diz Sepulveda-Falla. “Acho que temos evidências suficientes para dizer isso.”

O homem também tinha uma irmã com a mutação⁷ prejudicial e uma cópia da variante protetora recém-descoberta. Ela parece ter sido ligeiramente protegida, pois tinha demência⁸ grave quando foi avaliada pela primeira vez aos 64 anos.

Em uma pesquisa separada, a equipe descobriu que algumas pessoas na comunidade colombiana têm uma única cópia da mutação⁷ protetora Christchurch, bem como a variante de risco do Alzheimer⁴, e também parecem ter um atraso moderado no início da demência⁸, diz Sepulveda-Falla.

Como a mulher que tinha duas cópias de Christchurch teve um longo atraso em sua condição, “parece que esse é um efeito dependente da dose”, diz ele. Não há mais detalhes disponíveis sobre a pesquisa separada, pois ainda não foi publicada.

As duas variantes do gene protetor afetam a tau de maneiras diferentes. O dano às células³ cerebrais na doença de Alzheimer¹ geralmente está relacionado a um acúmulo de tau que foi modificada quimicamente em um processo chamado fosforilação.

Quando a equipe deu a variante genética protetora RELN-COLBOS a camundongos, ela reduziu a fosforilação da tau.

Curiosamente, enquanto a mulher com a mutação⁷ Christchurch tinha baixos níveis de tau fosforilada em todo o cérebro¹⁰, o homem com a variante RELN-COLBOS carecia de tau fosforilada em uma pequena parte do cérebro¹⁰ chamada córtex entorrinal. Essa parte é localizada em cada lado da cabeça¹¹, próxima aos hipocampos, os centros de memória do cérebro¹⁰.

Suspeita-se que nos estágios iniciais da doença de Alzheimer¹, o acúmulo de tau comece no córtex entorrinal.

“O fato do homem ter conseguido retardar o início do dano por quase 30 anos com redução da fosforilação nessa área específica é uma descoberta muito significativa”, diz Stephanie Fowler, da University College London.

Tratamentos chamados oligonucleotídeos antisense¹² estão em desenvolvimento para reduzir a produção de tau pelas células³, diz Fowler. “Se pudermos proteger apenas esta área, aparentemente isso é o suficiente.”

Richard Oakley, da instituição de caridade britânica Alzheimer⁴'s Society, diz que as descobertas apoiam a ideia de que, embora a amiloide seja importante entre as causas da doença, não é o único fator. “Entender esse tipo de resiliência pode destacar outros alvos futuros para os medicamentos”, diz ele.

No artigo, os pesquisadores caracterizam o segundo caso mundial com resistência extrema comprovada à doença de Alzheimer¹ autossômica² dominante (DAAD).

As comparações lado a lado deste caso masculino e do caso feminino relatado anteriormente com DAAD homozigoto para a variante APOE3 Christchurch (APOECh) permitiram discernir características comuns.

O homem permaneceu cognitivamente intacto até os 67 anos de idade, apesar de ser portador da mutação⁷ PSEN1-E280A. Como a portadora de APOECh, ele tinha carga de placa¹³ amiloide extremamente elevada e carga limitada de emaranhado de tau entorrinal.

Ele não carregava a variante APOECh, mas era heterozigoto para uma variante rara no gene RELN (H3447R, denominada COLBOS, em homenagem ao estudo de pesquisa de biomarcadores Colômbia-Boston), um ligante que, como a apolipoproteína E, se liga aos receptores VLDLr e APOEr2.

A RELN-COLBOS é uma variante de ganho de função que mostra uma capacidade mais forte de ativar sua proteína alvo Dab1 da via canônica e reduzir a fosforilação da tau humana em um camundongo que recebeu a variante.

Uma variante genética em um caso de proteção contra a doença de Alzheimer¹ autossômica² dominante sugere um papel para a sinalização do gene RELN na resiliência à demência⁸.

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Fontes:
Nature Medicine, publicação em 15 de maio de 2023.
New Scientist, notícia publicada em 15 de maio de 2023.