Estudo aponta para nova classe de medicamentos para leucemia aguda, capaz de eliminar 80% dos tumores

Em um estudo publicado no Blood Cancer¹ Journal, pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) relatam a descoberta de um possível novo tratamento para leucemias agudas. A molécula sintética denominada THZ-P1-2 é um inibidor das proteínas² PIP4K2s e foi capaz de eliminar mais de 80% dos tumores em ensaios ex vivo, feitos com células³ retiradas de pacientes.

As leucemias agudas são divididas em duas categorias: as leucemias mieloides agudas (LMA) e as leucemias linfoblásticas agudas (LLA). A maior parte dos casos da LLA ocorre em crianças e não costuma levar a óbito⁴, pois há muitas terapias já consolidadas para esses casos. Já a LMA é mais comum em adultos e a falta de opções terapêuticas para a faixa etária ajuda a explicar a alta taxa de mortalidade⁵.

“Ambas são muito agressivas. Pacientes que não recebem nenhum tratamento podem evoluir a óbito⁴ em poucos meses”, disse João Agostinho Machado-Neto, professor do Departamento de Farmacologia⁶, à Assessoria de Comunicação do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP.

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Trata-se do primeiro estudo a descrever em detalhes o mecanismo de ação dessa molécula inibidora das proteínas² PIP4K2s no tratamento do câncer¹. Os resultados são baseados em duas hipóteses desenvolvidas anteriormente no laboratório do ICB.

“Os quadros de pacientes com LMA que apresentam níveis mais altos das PIP4K2s evoluem mais rapidamente e têm mais chances de levar a óbito⁴; já pacientes com polimorfismos (variantes genéticas e hereditárias) no gene PIP4K2A têm maiores chances de desenvolver a LLA”, contou à Assessoria de Imprensa do ICB-USP Keli Lima, doutoranda em ciências médicas pela Faculdade de Medicina da USP, primeira autora do estudo.

Segundo Machado-Neto, as terapias atuais se restringem aos transplantes de medula óssea⁷ e à quimioterapia⁸. No entanto, muitos pacientes, principalmente aqueles com mais de 60 anos, não são elegíveis aos transplantes. Acabam se submetendo à quimioterapia⁸, mas sempre em baixas doses, devido à toxicidade⁹ do tratamento. Essas pessoas podem então receber o venetoclax – medicamento cuja eficácia é significativa apenas para uma parcela dos afetados.

“Além de sozinha já obter uma alta eficácia, a molécula THZ-P1-2 ainda se mostrou capaz de melhorar a resposta das células³ leucêmicas ao venetoclax e a outros fármacos que atualmente não são eficazes o bastante para serem utilizados no tratamento, podendo atuar em conjunto com eles, em um coquetel”, explicou o professor.

O composto também obteve bons resultados em estudo com modelos animais conduzido por um grupo da Faculdade de Medicina da Universidade Cornell em associação com a Petra Pharma, ambas dos Estados Unidos. Nesse trabalho, os pesquisadores identificaram que a molécula levou a uma rápida regressão dos tumores e não apresentou toxicidade⁹. Isso a credencia para ensaios clínicos¹⁰.

No artigo publicado, os pesquisadores relatam que o inibidor de PIP4K2, THZ-P1-2, exibe atividade antileucêmica por interrupção da homeostase mitocondrial e autofagia.

Eles contextualizam que o tratamento da leucemia¹¹ aguda é desafiador devido à heterogeneidade genética entre e dentro dos pacientes. Células-tronco¹² leucêmicas (CTLs) são relativamente resistentes a medicamentos e frequentemente sofrem recaída. Sua plasticidade e capacidade de adaptação ao estresse extracelular, no qual o metabolismo¹³ mitocondrial e a autofagia desempenham papéis importantes, complicam ainda mais o tratamento.

Modelos genéticos de inibição da proteína fosfatidilinositol-5-fosfato 4-quinase tipo 2 (PIP4K2s) demonstraram a relevância dessas enzimas na homeostase mitocondrial e no fluxo autofágico. Neste estudo, descobriu-se os efeitos celulares e moleculares de THZ-P1-2, um pan-inibidor de PIP4K2s, em células³ de leucemia¹¹ aguda.

O THZ-P1-2 reduziu a viabilidade celular e induziu dano ao DNA, apoptose¹⁴, perda do potencial de membrana mitocondrial e acúmulo de organelas vesiculares ácidas. A análise da expressão da proteína revelou que o THZ-P1-2 prejudicou o fluxo autofágico.

Além disso, o THZ-P1-2 induziu diferenciação celular e mostrou efeitos sinérgicos com venetoclax.

Em células³ de leucemia¹¹ primária, a análise de proteoma baseada em cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas sequencial (LC-MS/MS) revelou que a sensibilidade ao THZ-P1-2 está associada ao metabolismo¹³ mitocondrial, ciclo celular, célula¹⁵ de origem (célula-tronco¹⁶ hematopoiética e progenitor mieloide) e à via TP53.

Os efeitos mínimos do THZ-P1-2 observados em células³ CD34+ saudáveis sugerem uma janela terapêutica¹⁷ favorável.

Esse estudo fornece informações sobre a inibição farmacológica de PIP4K2s visando a homeostase mitocondrial e a autofagia, lançando luz sobre uma nova classe de medicamentos para leucemia¹¹ aguda.

Leia sobre "Leucemia¹¹ mieloide aguda" e "Leucemia¹¹ linfocítica aguda".

Fontes:
Blood Cancer¹ Journal, publicação em 09 de novembro de 2022.
Agência FAPESP, notícia publicada em 19 de abril de 2023.