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Cientistas regeneram células ciliadas que permitem a audição, se aproximando de uma terapia genética para perda auditiva

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A perda auditiva afeta cerca de 430 milhões de pessoas em todo o mundo, e espera-se que esses números cresçam à medida que a população envelhece.

Mais de 90 por cento dos indivíduos afetados têm perda auditiva neurossensorial, causada por danos no ouvido interno1 e destruição das células2 ciliadas responsáveis pela transmissão de sons ao cérebro3.

As células2 ciliadas não podem ser regeneradas em mamíferos, incluindo humanos, porque, ao contrário de outras células2 do corpo, quaisquer células2 ciliadas remanescentes no ouvido interno1 não podem se dividir e outras células2 do ouvido interno1 não podem se converter em novas células2 ciliadas. Espécies como peixes, pássaros e répteis, no entanto, possuem essa habilidade.

Por esse motivo, tratamentos eficazes para perda auditiva em humanos têm escapado da medicina, e a perda de células2 ciliadas, que pode ser causada pelo envelhecimento, exposição ao ruído e outros fatores, torna a perda auditiva de um indivíduo permanente.

Agora, cientistas da Harvard Medical School no Mass Eye and Ear estão esperançosos de ter desenvolvido uma solução para lidar com essa limitação de longa data.

Uma equipe de pesquisa liderada por Zheng-Yi Chen, professor associado de otorrinolaringologia da HMS e cientista associado dos Laboratórios Eaton-Peabody no Mass Eye and Ear, relatou a criação de um coquetel de diferentes moléculas semelhante a um medicamento que regenerou com sucesso as células2 ciliadas em um modelo de camundongo a partir da reprogramação de uma série de vias genéticas dentro do ouvido interno1.

Os pesquisadores esperam que suas novas descobertas, publicadas na revista PNAS, possam um dia abrir caminho para ensaios clínicos4 de uma terapia genética que pode ser administrada a pessoas com perda auditiva.

“Essas descobertas são extremamente empolgantes porque, ao longo da história do campo da perda auditiva, a capacidade de regenerar as células2 ciliadas no ouvido interno1 tem sido o santo graal”, disse Chen. “Agora temos um coquetel semelhante a um medicamento que mostra a viabilidade de uma abordagem que podemos explorar para futuras aplicações clínicas”.

Anteriormente, a equipe de pesquisa de Chen estudou peixes-zebra e galinhas para descobrir quais vias eram responsáveis por induzir a divisão celular necessária para regenerar novas células2 ciliadas. Eles descobriram que duas vias de sinalização molecular, Myc e Notch, eram cruciais para esse processo.

Em um estudo publicado em 2019, a equipe mostrou pela primeira vez que, quando essas vias foram ativadas em camundongos transgênicos adultos, as células2 remanescentes do ouvido interno1 poderiam se dividir e desenvolver características de células2 ciliadas.

As novas células2 continham canais de transdução que retransmitem sinais5 sonoros e a capacidade de formar conexões com neurônios6 auditivos – processos essenciais para a audição.

Embora fosse uma descoberta emocionante na época, tal abordagem não era diretamente traduzível para as pessoas, de acordo com Chen. Ao contrário dos camundongos transgênicos, os humanos não podem ter as vias Myc e Notch ligadas como um interruptor de luz.

Uma terapia medicamentosa, explicou ele, teria que ser introduzida no ouvido interno1 para ativar as vias Myc e Notch.

Leia sobre "Surdez: como é" e "Novas perspectivas no tratamento da surdez neurossensorial".

Estudos anteriores mostraram que um composto químico chamado ácido valproico (ou valproato de sódio) pode ativar a via Notch, no entanto, não existe nenhuma molécula para ativar eficazmente a via Myc. Isso levou os pesquisadores a procurar moléculas de medicamentos que podem alterar as vias a jusante7 que ligam e desligam quando a Myc é ativada.

Por meio do sequenciamento de RNA de célula8 única, eles descobriram que a ativação de Myc e Notch levava a um efeito cascata no qual duas outras vias, Wnt e cAMP, eram ativadas. É importante ressaltar que eles encontraram compostos químicos que podem ativar diretamente a Wnt e a cAMP.

Eles então usaram pequenas moléculas biológicas chamadas pequenos RNAs interferentes (siRNAs) para remover genes a jusante7 que suprimiam a ativação da via Myc.

“Pense em um freio ao dirigir um carro”, explicou Chen. “Se o freio estiver sempre acionado, você não pode dirigir. Encontramos um siRNA que poderia remover o freio nessa via genética”.

Os pesquisadores então combinaram os compostos químicos e as moléculas de siRNA em um coquetel semelhante a um medicamento. Eles o entregaram ao ouvido interno1 de um camundongo adulto normal com células2 ciliadas danificadas – uma distinção importante, já que camundongos não transgênicos de tipo selvagem seriam mais traduzíveis para humanos.

Eles ainda entregaram o gene Atoh1 por meio de uma abordagem de terapia genética que utiliza um adenovírus inofensivo no ouvido interno1 tratado com coquetel.

Surpreendentemente, eles descobriram que esse coquetel semelhante a um medicamento combinado com adenovírus ativou as vias Myc e Notch, o que levou à regeneração de novas células2 ciliadas. Eles verificaram que as células2 ciliadas eram funcionais por meio de imagens avançadas e outras técnicas.

Estudos como o de Chen mostram a promessa da terapia genética para o tratamento de doenças incuráveis, como a perda auditiva.

A reprogramação por moléculas semelhantes a medicamentos leva à regeneração de células2 semelhantes a células2 ciliadas da cóclea em camundongos adultos

Importância

A perda auditiva afeta milhões de pessoas sem um único medicamento aprovado pela FDA para tratamento. A perda das células2 sensoriais do ouvido interno1, as células2 ciliadas, é considerada uma das causas mais comuns de perda auditiva que geralmente é permanente.

Essa perda não pode ser compensada pelas células2 de suporte diferenciadas terminalmente, que não se transdiferenciam prontamente em novas células2 ciliadas na cóclea de camundongos adultos.

Usando sequenciamento de RNA (RNA-seq) de célula8 única, exames de imagens avançados, eletrofisiologia e rastreamento de linhagem, pesquisadores identificaram uma combinação (o coquetel) de moléculas semelhantes a medicamentos compostas de pequenas moléculas e siRNAs que reprogramam efetivamente células2 de suporte de tipo selvagem totalmente maduras para a regeneração de células2 semelhantes a células2 ciliadas em um modelo de camundongo com perda de células2 ciliadas, representando um passo à frente para a restauração da audição por regeneração de células2 ciliadas.

Resumo

Estratégias para superar danos e perdas irreversíveis das células2 ciliadas (CC) cocleares em mamíferos são de vital importância para a recuperação auditiva em pacientes com perda auditiva permanente. Na cóclea de mamíferos maduros, a co-ativação de Myc e Notch1 reprograma as células2 de suporte (CS) e promove a regeneração de CC.

A compreensão dos mecanismos subjacentes pode ajudar no desenvolvimento de uma abordagem clinicamente relevante para alcançar a regeneração de CC na cóclea madura não transgênica.

Por meio de RNAseq de célula8 única, mostrou-se que MYC/NICD “rejuvenesce” a cóclea de camundongos adultos ativando múltiplas vias, incluindo Wnt e o ativador de ciclase de AMP cíclico (cAMP), cujo bloqueio suprime a regeneração de células2 semelhantes a CC, apesar da ativação de Myc/Notch.

Os pesquisadores rastrearam e identificaram uma combinação (o coquetel) de moléculas semelhantes a medicamentos compostas de pequenas moléculas e pequenos RNAs interferentes para ativar as vias Myc, Notch1, Wnt e cAMP.

Mostrou-se que o coquetel substitui efetivamente os transgenes Myc e Notch1 e reprograma CSs de tipo selvagem (TS) totalmente maduras para regeneração de células2 semelhantes a CC in vitro.

Finalmente, demonstrou-se que o coquetel é capaz de reprogramar a cóclea adulta para a regeneração de células2 semelhantes a CC em camundongos de TS com perda de CC in vivo.

Esse estudo identifica uma estratégia por uma abordagem clinicamente relevante para reprogramar o ouvido interno1 maduro para regeneração de células2 semelhantes a células2 ciliadas, estabelecendo as bases para a restauração auditiva por regeneração de células2 ciliadas.

Veja também sobre "Deficiência auditiva" e "Genética - conceitos básicos".

 

Fontes:
PNAS, publicação em 17 de abril de 2023.
Harvard Medical School, notícia publicada em 19 de abril de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2023. Cientistas regeneram células ciliadas que permitem a audição, se aproximando de uma terapia genética para perda auditiva. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1437865/cientistas-regeneram-celulas-ciliadas-que-permitem-a-audicao-se-aproximando-de-uma-terapia-genetica-para-perda-auditiva.htm>. Acesso em: 23 jun. 2024.

Complementos

1 Ouvido interno: Atualmente denominado orelha interna está localizado na porção petrosa do osso temporal, recebe terminações nervosas do nervo coclear e vestibular, sendo parte essencial dos órgãos da audição e equilíbrio. É constituído de três estruturas: labirinto membranoso (endolinfático), labirinto ósseo (perilinfático) e cápsula ótica.
2 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
3 Cérebro: Derivado do TELENCÉFALO, o cérebro é composto dos hemisférios direito e esquerdo. Cada hemisfério contém um córtex cerebral exterior e gânglios basais subcorticais. O cérebro inclui todas as partes dentro do crânio exceto MEDULA OBLONGA, PONTE e CEREBELO. As funções cerebrais incluem as atividades sensório-motora, emocional e intelectual.
4 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
5 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
6 Neurônios: Unidades celulares básicas do tecido nervoso. Cada neurônio é formado por corpo, axônio e dendritos. Sua função é receber, conduzir e transmitir impulsos no SISTEMA NERVOSO. Sinônimos: Células Nervosas
7 Jusante: 1. Vazante da maré; baixa-mar. 2. O sentido da correnteza em um curso de água (da nascente para a foz). Em medicina, é usado para se referir ao sentido do fluxo sanguíneo normal.
8 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
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