A deficiência de PCSK9 específica de cardiomiócitos compromete a bioenergética mitocondrial e a função cardíaca
A pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), que é expressa principalmente no fígado1 e em níveis baixos no coração2, regula os níveis de colesterol3 direcionando os receptores de lipoproteína de baixa densidade para a degradação.
Os estudos para determinar o papel da PCSK9 no coração2 são complicados pela estreita ligação entre a função cardíaca e o metabolismo4 lipídico sistêmico5.
Neste estudo, publicado no periódico científico Cardiovascular Research, procurou-se elucidar a função da PCSK9 especificamente no coração2, gerando e analisando camundongos com deficiência de Pcsk9 específica de cardiomiócitos (camundongos CM-Pcsk9−/−) e silenciando a Pcsk9 agudamente em um modelo de cultura celular de células6 adultas semelhantes a cardiomiócitos.
Camundongos com deleção de Pcsk9 específica de cardiomiócitos tiveram capacidade contrátil reduzida, função cardíaca prejudicada e dilatação ventricular esquerda às 28 semanas de idade e morreram prematuramente. Análises transcriptômicas revelaram alterações nas vias de sinalização ligadas à cardiomiopatia e ao metabolismo4 energético em corações de camundongos CM-Pcsk9−/− versus irmãos de ninhada de tipo selvagem.
Em concordância, os níveis de genes e proteínas7 envolvidos no metabolismo4 mitocondrial foram reduzidos em corações de camundongos CM-Pcsk9−/−. Usando um analisador de fluxo Seahorse, mostrou-se que a função mitocondrial, mas não glicolítica, foi prejudicada em cardiomiócitos de camundongos CM-Pcsk9−/−.
Além disso, mostrou-se que a montagem e a atividade dos complexos da cadeia de transporte de elétrons (CTE) foram alteradas em mitocôndrias8 isoladas de camundongos CM-Pcsk9−/−.
Leia sobre "Doenças cardiovasculares9" e "Cardiomiopatia hipertrófica".
Os níveis de lipídios circulantes permaneceram inalterados em camundongos CM-Pcsk9−/−, mas a composição lipídica das membranas mitocondriais foi alterada. Além disso, os cardiomiócitos de camundongos CM-Pcsk9−/− apresentaram um número aumentado de contatos mitocôndrias8-retículo endoplasmático e alterações na morfologia das cristas, a localização física dos complexos da CTE.
Também foi mostrado que o silenciamento agudo10 de Pcsk9 em células6 adultas semelhantes a cardiomiócitos reduziu a atividade de complexos da CTE e prejudicou o metabolismo4 mitocondrial.
O estudo concluiu que a PCSK9, apesar de sua baixa expressão em cardiomiócitos, contribui para a função metabólica cardíaca, e a deficiência de PCSK9 em cardiomiócitos está ligada a cardiomiopatia, função cardíaca prejudicada e produção de energia comprometida.
Fonte: Cardiovascular Research, publicação em 06 de março de 2023.